La dieta y el proceso de carcinogénesis

Este enfoque se inspiraba en el paradigma clásico de carcinogénesis química, dominante en la investigación etiológica durante varias décadas. En su forma más simple este modelo requiere la presencia de al menos una substancia capaz de producir un daño irreversible (por ejemplo una mutación) en el DNA de genes específicos (iniciador) y, posiblemente, que proporcione una ventaja selectiva a los clones de células mutadas (promotor).

Bajo este modelo, los efectos metabólicos de la dieta se consideraron sólo de forma secundaria. Sin embargo, en la actualidad el estudio de las relaciones entre cáncer y factores relacionados directa o indirectamente con la dieta tales como la ingesta calórica total, la actividad física y las características antropométricas y su posible interacción con mecanismos endocrinos, constituyen un área de especial interés. Por otra parte, el proceso de carcinogénesis es más complejo: además de la actividad promotora o iniciadora de algunos compuestos debe tenerse en cuenta también la activación o desactivación metabólica de los potenciales cancerígenos y la capacidad de reparación del DNA alterado, condicionados por la susceptibilidad genética de los individuos.

La dieta está integrada por un conjunto muy amplio de componentes que interaccionan entre sí y con otros factores que pueden actuar favoreciendo o protegiendo de la aparición de tumores. De hecho, aunque se ha identificado un número considerable de substancias con potencial cancerígeno en los alimentos, su contribución global al desarrollo de tumores parece escasa y, en general, los mecanismos específicos son poco conocidos. Por el contrario, el efecto más importante de la dieta se debe a la capacidad de inhibir el proceso carcinogénico, es decir, que la dieta, gracias especialmente a las frutas y vegetales, es sobre todo una fuente de factores protectores. A continuación revisaremos las evidencias más importantes sobre componentes de la dieta relacionados con la carcinogénesis, centrándonos exclusivamente en los factores alimentarios que pueden aumentar el riesgo de cáncer.

Dentro de estos factores se incluyen componentes propios de los alimentos o nutrientes, así como substancias que se producen de forma natural durante el proceso de elaboración y preparación, o bien compuestos ajenos a los alimentos que se incorporan a ellos como aditivos o contaminantes.

Macronutrientes de la dieta: grasa y alcohol

Los efectos del contenido total de grasa de la dieta, especialmente la grasa saturada o de origen animal, han sido ampliamente investigados. A pesar de que en estudios de correlación geográfica y temporal se observa una asociación positiva entre el contenido de grasa de la dieta y la incidencia de cáncer de mama, próstata, colon, recto y pulmón, las evidencias de los estudios analíticos no son enteramente consistentes. De hecho, la relación entre los lípidos y el cáncer tiene una larga historia de controversia, y los principales informes de expertos consideran las asociaciones mencionadas como posibles, aunque no convincentes. Parte del efecto podría ser debido al elevado contenido calórico de los lípidos, aunque algunos estudios experimentales en condiciones isocalóricas sugieren un papel propio.

A partir de estudios en animales se ha propuesto como posible mecanismo para el cáncer de colon el papel de algunos ácidos grasos poliinsaturados en la síntesis de prostaglandinas inducida por las cicloxigenasas. También a partir de evidencias experimentales se sabe que la acumulación de grasa en el tejido adiposo induce la producción de estrógenos, lo que constituiría el mecanismo de acción en los tumores hormonales, como el de mama o próstata. En resumen, aunque no hay evidencia convincente del papel carcinogénico de un alto consumo de grasa, no puede descartarse un papel indirecto en la carcinogénesis, posiblemente como promotor.

Por otro lado, la relación entre el consumo de alcohol y cáncer es conocida desde hace tiempo. A pesar de que en estudios experimentales no se ha demostrado claramente la capacidad carcinogénica del alcohol como tal (etanol), las evidencias epidemiológicas son tan fuertes que el consumo de alcohol ha sido clasificado como cancerígeno reconocido (grupo 1) según la clasificación de la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se considera que existe una asociación causal entre el consumo de alcohol y el cáncer de cavidad bucal, faringe, laringe, esófago y cáncer primario de hígado, siendo posible la asociación con el cáncer de mama y de colon y recto.

En general, el efecto es mayor en los fumadores. Si bien el consumo de alcohol implica el consumo paralelo de otros componentes de las bebidas alcohólicas, no se ha podido establecer que el efecto cancerígeno sea debido a un tipo específico de bebida. Como se ha mencionado anteriormente, el etanol no ha mostrado capacidad carcinogénica en modelos animales, aunque uno de sus metabolitos (acetaldehido) es capaz de inducir alteraciones del DNA, y se postula al alcohol como cocarcinógeno o promotor. Otros mecanismos indirectos aluden al papel del alcohol como inductor de deficiencia de folato, alteración de la función hepática y modificación del nivel de estrógenos.

Nitritos, nitratos, nitrosocompuestos y sal

La mayoría de los alimentos son fuentes relativamente pobres de sodio, mientras que algunos vegetales son una fuente natural de nitratos, especialmente si han estado sometidos a la acción de fertilizantes que los contienen. La mayor parte de los nitratos, nitritos y cloruro sódico de los alimentos proviene de su utilización como conservantes, especialmente durante el proceso de curado y ahumado de la carne y el pescado.

El nitrato y el nitrito no son por sí mismos carcinogénicos en experimentación animal; sin embargo, ambos pueden ser transformados endógenamente en N-nitrosocompuestos, especialmente nitrosaminas. Además de la formación endógena, pueden encontrarse algunas dialkylnitrosaminas preformadas en los alimentos curados, entre ellas la N-nitroso-dimetilamina (NDMA) y N-nitroso-dietilamina (NDEA). Ambos compuestos son carcinogénicos en diversas especies animales, si bien no hay suficientes evidencias en el hombre; la IARC las incluye dentro del grupo 2A, como probables cancerígenos. El pescado preparado a través de un proceso de salazón y curado propio de algunas regiones de China contiene niveles muy elevados de NDMA. Su aplicación en animales de experimentación ha mostrado siempre su efecto carcinogénico.

Respecto al cloruro sódico, no se ha mostrado carcinogénico per se, si bien se considera que puede contribuir como un cofactor a la carcinogénesis gástrica, disminuyendo la protección de la barrera mucosa y provocando la irritación e inflamación de la mucosa que favorece el desarrollo de la gastritis crónica atrófica, considerada un precursor del proceso de degeneración maligna del estómago. Desde el punto de vista epidemiológico, hay suficientes evidencias de que el pescado salado al estilo cantonés está causalmente asociado al cáncer de la nasofaringe, mientras que se considera probable que el elevado consumo de alimentos en salazón o curados puede asociarse al cáncer de estómago y colon respectivamente.

Otros aditivos alimentarios

Muchos alimentos manufacturados contienen diversas substancias añadidas como colorantes, aromatizantes, potenciadores del sabor, estabilizadores, edulcorantes y conservantes. A pesar de la percepción negativa que este grupo de compuestos tiene entre el público, no se ha mostrado que ninguno de ellos sea carcinogénico en estudios en poblaciones humanas. Hay que tener en cuenta que es una exposición muy difícil de medir en estudios epidemiológicos, por lo que las evidencias son casi inexistentes. De hecho, algunos de los compuestos utilizados como colorantes o antioxidantes (por ejemplo caroteno o ácido ascórbico) pueden ser considerados factores protectores.

Cocción de los alimentos: aminas heterocíclicas (HCA), hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH)

La preparación de diversos alimentos a elevadas temperaturas, especialmente carne y pescado en barbacoa, pero también cereales como el pan y la pizza cocinados en hornos de leña y, sobre todo, si hay contacto directo con la llama, provoca la formación de diversos compuestos con capacidad mutagénica. Los PAH más abundantes son el benzo[a]pireno y el dibenzo[a,h]antraceno. Ambos han mostrado capacidad para inducir tumores en animales y establecer enlaces estables con el DNA (aductos). Sin embargo, las evidencias de sus efectos en humanos no son suficientes. Hay que tener en cuenta que la exposición a estos compuestos en la dieta es habitualmente de dosis bajas o muy bajas, que pueden ser en cambio altas por otras exposiciones como el tabaco o ciertas ocupaciones industriales. La IARC los clasifica como cancerígenos probables (grupo 2A).

Respecto a las HCA, éstas se clasifican en dos grandes grupos: las imidazol-quinolinas (genéricamente conocidas como IQ), y las imidazol-fenilpiridinas (tipo PhIP). Ambas se forman a partir del calentamiento a elevadas temperaturas de mezclas de creatina, creatinina y aminoácidos, abundantes en la carne y el pescado. No hay datos suficientes sobre el efecto carcinogénico de las HCP, pero en todas se han mostrado efectos cancerígenos en modelos animales y capacidad para formar aductos al DNA. En el caso de la IQ, se ha observado su asociación a mutaciones en genes relacionados con la carcinogénesis (Ha-ras, p53) y se la ha clasificado por la IARC como probable cancerígeno (2A). El resto de las HCA se encuentran clasificadas como 2B (posible cancerígeno para el hombre). Aunque no hay datos epidemiológicos concluyentes, se considera probable o posible que el consumo elevado de carne y pescado cocinados a alta temperatura y exposición directa al fuego esté asociado a un aumento de riesgo de ciertos tumores como el de estómago y colon y recto.

Contaminantes microbiológicos: micotoxinas

La contaminación microbiana de los alimentos es poco frecuente en nuestro medio, pero puede ser un grave problema sanitario en zonas de clima húmedo y condiciones deficientes de almacenamiento como en África. Ello favorece el crecimiento de diversos tipos de hongos productores de micotoxinas, sobre todo en los cereales y frutos secos. Los principales micotoxinas conocidas son las aflatoxinas, producidas por dos especies de hongos Aspergillus. La aflatoxina B1, que a veces se presenta en combinación con otras aflatoxinas del grupo B y G, ha sido evaluada ampliamente: resulta carcinogénica en diversos test experimentales y modelos animales y hay suficiente evidencia en poblaciones humanas de su asociación causal con el cáncer hepático; la IARC la clasifica en el grupo 1. Las aflatoxinas del grupo M contaminan sobre todo la leche y, aunque existen evidencias en animales, los datos en poblaciones humanas son insuficientes y se clasifican como 2B (posible cancerígeno), lo mismo que otras micotoxinas estudiadas (fumonisina, ocratoxina A).

Contaminantes químicos

Los alimentos pueden actuar como vehículo de entrada al organismo de una serie de contaminantes ambientales que se incorporan al alimento por diversas circunstancias: fertilizantes, insecticidas o herbicidas usados en agricultura, fármacos aplicados en la cría del ganado, contaminantes industriales que se incorporan a la cadena alimentaria por bioacumulación y compuestos utilizados en el envasado del alimento que se incorporan al mismo. En la mayoría de casos estos compuestos ingresan en el organismo en cantidades muy bajas y de forma accidental. Revisaremos de forma detallada sólo algunos de ellos por su importancia o disponibilidad de datos.

Pesticidas organoclorados. Se utilizaron de forma muy abundante en el pasado en todo el mundo. El más conocido es el DDT (y su metabolito DDE); otros pesticidas organoclorados comunes son el lindano (hexaclorociclohexano), heptacloro, clordane, hexaclorobenceno. Aunque en principio son contaminantes de las plantas, el carácter lipofílico y persistente de estos compuestos hace que se acumulen en el tejido graso de los animales que las ingieren, por lo que éstos son la principal fuente de exposición para el ser humano. Su capacidad de interferencia con los sistemas endocrinos (disruptores) hace que se haya investigado mucho su posible asociación con tumores relacionados con hormonas como el de mama y endometrio, y recientemente también el de páncreas. Las evidencias no son concluyentes, aunque por sus efectos en modelos animales se consideren como posibles cancerígenos (2B).

Contaminantes industriales: PCB y dioxinas. Los policlorobifenilos (PCB) se han utilizado mucho en la industria de productos eléctricos por su gran resistencia al calor y baja conductividad. Las dioxinas se producen como contaminantes principalmente en la incineración de residuos que contengan cloro y en la industria química. Ambos comparten algunas características de los pesticidas organoclorados: son muy resistentes y fuertemente lipofílicos y, por tanto, bioacumulables en el tejido graso, lo que hace que se incorporen fácilmente a la cadena alimentaria. También tienen actividad como disruptores endocrinos. Como ocurre con los organoclorados, las evidencias en poblaciones humanas son insuficientes. Sin embargo, para los diversos tipos de PCB las evidencias en animales son claras y en modelos experimentales pueden producir mutaciones y aberraciones cromosómicas; se consideran carcinógenos probables (2A).

Dentro de las dibenzodioxinas policloradas, la más tóxica es la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), que a dosis bajas en modelos animales produce tumores en muy diversos órganos. Este hecho, así como la circunstancia de que su mecanismo de acción a través de los receptores Ah pudiera ser común al mecanismo en el hombre, hizo que se clasificase como cancerígeno (grupo 1) aún sin evidencias suficientes en poblaciones humanas. La exposición a dioxinas en la dieta es habitualmente a dosis bajas y sus posibles efectos cancerígenos no son conocidos. En exposiciones a dosis altas (ocupacionales o accidentes ambientales) incrementa ligeramente la mortalidad por cáncer en general y, especialmente, por tumores hematopoyéticos (leucemias y linfomas).

Otros contaminantes. Las hormonas anabolizantes con las que se trata al ganado son en general de tipo androgénico; la mayoría de estos compuestos se incluyen en el grupo 2A, pero debe recordarse que algunos estrógenos están clasificados en el grupo 1. Finalmente, debe considerarse la posibilidad de que algunas substancias orgánicas presentes en el agua, al reaccionar con el cloro utilizado para su depuración, formen compuestos clorados como los trihalometanos (THM). Aunque se ha sugerido un posible efecto sobre la vejiga urinaria, las evidencias epidemiológicas son insuficientes. La mayoría de THM no tienen actividad carcinogénica, pero es un grupo amplio que incluye el cloroformo y el bromodiclorometano, clasificados en el grupo 2B de posibles cancerígenos.