El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que afecta el sistema motor del organismo, y para la que no existe cura a pesar de que pueden aplicarse tratamientos paliativos. Un equipo de investigadores estadounidenses ha encontrado ahora una posible causa de la enfermedad. De paso, ha abierto una nueva vía al desarrollo de fármacos contra el Parkinson.
Susan L. Lindquist, una de las autoras del trabajo, en una nota informativa del Howard Hughes Medical Institute (HHMI), al que pertenece esta investigadora, declara que «estos hallazgos son emocionantes porque nos proporcionan una base para descubrir nuevas estrategias terapéuticas, y acelerar el descubrimiento de tratamientos contra esta enfermedad». El artículo científico se ha publicado en Science Expressel pasado mes de junio, una revista electrónica que adelanta algunos de los trabajos que aparecerán en Science.
La esencia del hallazgo es que una de las causas que desencadena el Parkinson podría ser el fallo en el transporte de proteínas entre dos partes claves de la célula, el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Como explica Rosario Moratalla, que investiga en parkinson en el Instituto Cajal (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, CSIC), en Madrid, se trata de un hallazgo importante «porque hasta ahora la causa de la enfermedad de Parkinson se desconoce, y cualquier avance en esta línea es muy relevante». Es más, los investigadores podrían haber encontrado también una proteína que restablece ese tráfico interrumpido, o al menos repara parte del problema. Esa es la base para nuevos tratamientos a la que se refiere Lindquist. No obstante, el trabajo de estos científicos está aún lejos de generar nuevos fármacos; todos los experimentos han sido hechos por ahora en levaduras, moscas, gusanos y en cultivos celulares de rata.
Causa desconocida
La lesión fundamental de la enfermedad de Parkinson se produce en la sustancia negra, que forma parte de los ganglios basales cerebrales (GB). La función de esta estructura del sistema nervioso central es la de mantener la postura del cuerpo y las extremidades, y la producción de movimientos espontáneos (como el parpadeo) y movimientos automáticos motores (como el balanceo de los brazos al caminar). En el Parkinson se produce una desaparición progresiva de las neuronas que secretan el neurotransmisor dopamina.
Hoy por hoy, la única causa conocida desencadenante del Parkinson es la muerte de las neuronas que secretan el neurotransmisor dopamina, una de las sustancias químicas que emplean las células nerviosas para comunicarse. Se sabe también que esa muerte tiene que ver con la acumulación en estas neuronas de una determinada proteína llamada alfa-synucleina. Pero ¿por qué se acumula? Hoy se conocen varios genes relacionados con el parkinson, y también se sospecha de factores ambientales -exposición a determinados pesticidas, por ejemplo- como promotores de la enfermedad al menos en cierta medida. Sin embargo ninguna de estas causas basta para explicar de por sí la enfermedad. Los investigadores del HHMI que ahora publican su trabajo empezaron por tratar de conocer la función normal de la proteína alfa-synucleina. Como explican en su nota, «se sabía poco sobre la función celular normal de esta proteína, o incluso sobre cómo contribuía a la enfermedad». Además, «la acumulación de alfa-synucleina produce toda una serie de anomalías, y no era posible saber cuáles eran causas y cuáles efectos de la propia enfermedad».
La única causa conocida, hasta ahora, desencadenante del Parkinson es la muerte de las neuronas que secretan el neurotransmisor dopamina
La manera de atacar el problema fue crear una técnica para generar una producción excesiva de la alfa-synucleina en levaduras. Fueron estos experimentos los que indicaron que entre los primeros problemas que aparecen está el del fallo en el transporte dentro de la célula, en concreto entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. El retículo endoplásmico es el lugar donde se producen las proteínas; el aparato de Golgi es la ‘estafeta de correos’ de la célula, «que modifica y añade a las proteínas las direcciones moleculares que indican adónde deben ir estas proteínas dentro de la célula», explican los investigadores.
Otro indicio de que los fallos en el transporte intracelular son importantes en el Parkinson se produjo cuando los investigadores analizaron los genes cuya actividad, según sabían ya, afectaba la toxicidad de la alfa-synucleina. Lo que vieron fue que, de entre esos genes, los que mejoraban el tráfico entre el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi impedían también la acumulación de alfa-synucleina. Y en concreto descubrieron que activando un determinado gen, el Ypt1p, se suprime la toxicidad de la alfasynucleina. Este gen ‘curativo’ es efectivamente uno de los que regulan el tráfico intracelular. «Estos hallazgos demuestran que el tráfico entre el retículo endoplásmico y el Golgi está íntimamente relacionado con la enfermedad», afirma Lindquist, «aunque en humanos muy probablemente hay otras vías implicadas, dada la gran cantidad de genes que modifican la toxicidad de la alfasynucleina».
Levaduras, gusanos y ratas
Los investigadores aún no se han metido con lo que ocurre en humanos. De las levaduras pasaron a modelos animales de la enfermedad, usando moscas, gusanos y cultivos de neuronas de ratas a los que se había hecho expresar el homólogo humano del gen Ypt1p, llamado Rab1.«Todos arrojaron la misma respuesta», dice Lindquist. «En todos se vio una pérdida significativa de toxicidad de la alfa-synucleina, aunque en ninguno de forma total, lo que confirma nuestras sospechas que de hay otras vías afectan la acumulación de la alfa-synucleina», añade la experta.
Estos hallazgos «no demuestran en absoluto que este mecanismo patológico, o los compuestos que lo modifican sean relevantes para humanos. Pero dado que hemos hallado los mismos resultados en levaduras, moscas, gusanos y neuronas de ratas me sorprendería mucho que no encontráramos nada relevante para los humanos», aclara Lindquist. Los investigadores han empezado ya a probar compuestos que revierten la toxicidad de la alfa-synucleina. Entre los 150.000 ya analizados «hemos encontrado algunos efectivos. Publicaremos los resultados pronto».
El Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa crónica. Los tratamientos disponibles se limitan a paliar los síntomas. Uno de ellos, que se administra ya desde principios de la década de los sesenta, es la levodopa, una sustancia que las neuronas pueden usar para fabricar y reponer la dopamina que falta. La levodopa «funciona por lo general muy bien cuando aparecen los síntomas y durante un número de años que varía en función del paciente», explica Rosario Moratalla, del Instituto Cajal, en Madrid. Pero al cabo de un tiempo suele dejar de ser efectiva y hay que buscar terapias alternativas.
Otra terapia recientemente aprobada por la FDA (Agencia del medicamento) estadounidense es la ‘estimulación profunda’ del cerebro. Consiste en implantar en el cerebro electrodos conectados a un dispositivo eléctrico que puede ser programado externamente y que funciona con baterías. Los electrodos estimulan las regiones del cerebro implicadas en el control del movimiento, bloqueando las señales que causan los temblores. Pero la técnica es muy invasiva, requiere cirugía intracraneal y no funciona bien en todos los casos. El gran objetivo de la investigación «es frenar la degeneración de las células, y es algo que nadie ha logrado hacer todavía», señala Moratalla.
