Esta enfermedad genética se presenta bajo cuatro formas conocidas como tipos A, B, C y D. Cada una involucra diferentes órganos y puede inutilizar áreas tan básicas del organismo como el sistema nervioso central o el aparato respiratorio. Desde una perspectiva clínica, el tipo A tiene una presentación aguda, la del tipo B es crónica y los tipos C y D cursan de forma subaguda. Todas las modalidades del síndrome se transmiten de forma autosómica recesiva. En los tipos A y B, la mutación genética impide el metabolismo de la esfingomielina celular por falta o deterioro de la enzima responsable, la esfingomielinasa ácida, lo que imposibilita la supervivencia de la célula. En la afectación nerviosa se pueden paliar distintos efectos, pero en la pulmonar ninguna intervención clínica se muestra eficaz.
Al igual que otras enfermedades raras por déficit enzimático, la de Niemann-Pick de tipo A o B se da con mayor frecuencia entre los judíos asquenazí de Europa oriental, a quienes las autoridades de salud aconsejan siempre un asesoramiento clínico a la hora de formar una familia, así como la realización de pruebas genética prenatales. El tipo C actúa de forma menos fulminante, aunque tan deletérea como eficaz. Los enfermos son incapaces de metabolizar el colesterol y otros lípidos de manera adecuada, acumulando cantidades desorbitadas de colesterol dentro del hígado y el bazo, aunque también en el cerebro. El tipo C de la enfermedad de Niemann-Pick se ha descrito en todos los grupos étnicos, pero se ha constatado una prevalencia más elevada entre los puertorriqueños de ascendencia española. En cambio, la enfermedad de Niemann-Pick tipo D sólo se ha identificado en individuos francocanadienses del condado de Yarmouth (Nueva Escocia) e investigaciones recientes hacen pensar que se trata de una variante genética del tipo C.
Investigaciones genealógicas llevadas a cabo por expertos han demostrado que Joseph Muise (1679-1729) y Marie Amirault (1684-1735) son abuelos, ancestros, de todos los pacientes de tipo D identificados hasta la fecha. Algunos investigadores apuntan la posibilidad de que exista un quinto tipo (E) de Niemann-Pick sobre la base de determinados cambios celulares y químicos similares a los propios del tipo C pero con un inicio muy tardío, ya en la edad adulta.
Síntomas
La enfermedad de Niemann-Pick tipo A debuta en los primeros meses de vida y se caracteriza por dificultades en la alimentación, abdomen de gran tamaño hacia los 3-6 meses, pérdida progresiva de las habilidades motoras recién aprendidas y aparición de una mancha rojo fresa en el fondo del ojo. El tipo B es, en realidad, bioquímicamente muy similar al A, pero los síntomas son más variables. El aumento del tamaño abdominal puede aparecer ya en el primer mes de vida, aunque sin compromiso neurológico como en la pérdida de habilidades motoras. Algunos pacientes ‘avisan’ con la repetición insidiosa de infecciones respiratorias.
Los síntomas de todos los tipos de Niemann-Pick son variables y ningúno puede usarse por aislado para incluir o excluir el diagnóstico de esta afección
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C se ceba en los niños de edad escolar, pero puede atacar en cualquier momento, desde la infancia más precoz a la edad adulta. Entre sus síntomas característicos destacan la ictericia al nacimiento (o poco después), presencia de un bazo y/o hígado de descomunal tamaño, dificultad con los movimientos oculares hacia arriba y hacia abajo (parálisis visual supranuclear vertical), inestabilidad al caminar (ataxia), torpeza, dificultad para posicionar las extremidades (distonía), mala pronunciación o habla irregular (disartria), dificultades de aprendizaje en general y un declive intelectual progresivo (demencia). También pueden darse pérdidas súbitas del tono muscular que pueden causar caídas (cataplexia), temblores que acompañan el movimiento y, en algunos casos, convulsiones.
Es preciso subrayar que todos los síntomas de todos los tipos de Niemann-Pick son variables y que ningún síntoma puede usarse por aislado para incluir o excluir el diagnóstico de esta afección. Cabe añadir que la evolución es muy variable. Una persona puede exhibir sólo algunos síntomas en las etapas iniciales de la enfermedad, otra puede obviarlos en las etapas más avanzadas. Pese a que se considera que los síntomas son todos progresivos, su tasa de progresión es diferente en cada enfermo.
Diagnóstico y tratamiento
El hecho de que muchos de los síntomas descritos concursen en otras enfermedades más comunes hace muy difícil el diagnóstico de certeza. Ante una sospecha de enfermedad de Niemann-Pick tipos A o B, los médicos aconsejan una medición de la actividad de la esfingomielinasa ácida en los glóbulos blancos. El examen se puede realizar mediante análisis de sangre o una biopsia de células espumosas en médula ósea. Esta prueba, aunque permite identificar personas con la enfermedad, resulta ineficaz para la detección de portadores. Para esto último son necesarias las pruebas de ADN, ya que el gen que contiene el código para la esfingomielinasa ya ha sido clonado y se han identificado muchas de sus mutaciones. En cuanto a la enfermedad de Niemann- Pick tipo C, se diagnostica inicialmente mediante una biopsia de piel, cultivo celular en laboratorio y estudio posterior de la capacidad de las células aisladas para transportar y almacenar colesterol. Es importante que se efectúen los dos exámenes de transporte y almacenamiento. Otras pruebas diagnósticas adicionales incluyen el examen ocular con lámpara de hendidura, biopsia del hígado o aspiración de médula ósea y, sólo en determinados casos, biopsia hepática.
Expertos de la Mount Sinai School of Medicine (Universidad de Nueva York) llevan más de 10 años ensayando la idoneidad del transplante de médula ósea, terapias genéticas y de sustitución enzimática en esta enfermedad. Todas estas terapias han tenido un cierto éxito contra el Niemann-Pick tipo B en un ambiente de laboratorio. Desafortunadamente, ninguna terapia se ha mostrado eficaz contra el tipo A. Para el Niemann-Pick tipo C no hay tampoco un tratamiento específico. Se recomienda que los pacientes sigan una dieta baja en colesterol, pero ni las dietas ni los medicamentos hipolipemiantes consiguen detener el progreso de la enfermedad. Por lo demás, muchos síntomas neurológicos del tipo C, como la cataplexia y las convulsiones, se pueden moderar mediante medicamentos. Aunque los tipos A y B son causados por una misma deficiencia enzimática, el pronóstico clínico es muy diferente. La enfermedad de Niemann-Pick tipo A conduce a la muerte hacia los 2-3 años de edad. Los pacientes con el tipo B por con poco compromiso neurológico pueden sobrevivir hasta finales de la infancia o llegar incluso a la vida adulta.
Los científicos andan muy perdidos a la hora de explicar por qué hay tantas diferencias en la evolución de la enfermedad, admitiendo que, en la actualidad, no es posible predecir la gravedad del síndrome mediante exámenes enzimáticos. Datos puramente estadísticos advierten que un niño que presenta signos del tipo C antes del año de edad puede no vivir hasta alcanzar la edad escolar. Los niños que presentan síntomas ya en plena escolarización, por contra, suelen vivir hasta la mitad o el final de la adolescencia; pocos sobreviven hasta los 20 años.
Investigadores del Hospital Clínic de Barcelona han identificado nuevas implicaciones de la esfingomielinasa ácida en las lesiones hepáticas inducidas por un factor de necrosis tumoral (FNT-α). Esta enzima, cuyo déficit caracteriza a la enfermedad de Niemann-Pick, protagonizó un trabajo de investigación dirigido por el José Carlos Fernández-Checa sobre regulación mitocondrial de la muerte celular, publicado en The Journal of Clinical Investigation, y en el que se describe cómo la unión del FNT-α a su receptor produce la activación de la esfingomielinasa ácida, lo que genera el acúmulo del lípido ceramida a partir de la hidrólisis de esfingomielina.
Esta producción de ceramida ejerce un doble efecto; por un lado, la ceramida generada por la esfingomielinasa ácida sirve como precursor en la síntesis de gangliósidos en el aparato de Golgi, lo que activa la maquinaria molecular de la apoptosis (muerte celular programada) a través de la interacción con la mitocondria; por otro lado, la ceramida generada a partir de la esfingomielinasa ácida desestabiliza el ARN mensajero de la metionina adenosiltransferasa 1A (MAT1A) y causa una disminución de los niveles de S-adenosil-L-metionina (SAM) y, por consiguiente, de glutatión mitocondrial. Ambas vías desembocan en una lesión hepatocelular grave.
