Nunca hasta la fecha se había apreciado que las neuronas sintetizaran glucógeno. Tampoco, al menos hasta ahora, se había visto que la acumulación de este azúcar fuera nociva o tuviera efecto alguno. Investigadores españoles acaban de demostrar, sin embargo, que el exceso de glucógeno en las neuronas es el responsable de la enfermedad de Lafora, una patología neurodegenerativa poco frecuente. El hallazgo, que se publica hoy en Nature Neuroscience, podría explicar el origen de otras neuropatologías en las que se aprecia muerte celular.
Los libros de texto clásicos continúan contando que las neuronas no sintetizan glucógeno. Pese a ello, desde hace casi un siglo se sabe que en el cerebro de algunos enfermos hay acumulaciones anómalas de este azúcar. Pero de muy pocos enfermos, tal vez una quincena actualmente en España y unos 200 registrados en todo el mundo. Son los que sufren la enfermedad de Lafora, de carácter neurodegenerativo. Hoy por hoy no tiene cura ni tampoco tratamiento. Quienes la padecen empiezan a sentir sus efectos en forma de crisis epilépticas y mioclonías (sacudidas involuntarias de las extremidades) en los primeros años de la adolescencia o incluso antes. Y fallecen justo al iniciar la edad adulta tras haber sumido previamente al joven en un estado vegetativo irreversible.
La enfermedad fue definida en 1911 por el neurólogo español Gonzalo Rodríguez Lafora, discípulo de Santiago Ramón y Cajal. A él se deben el nombre de la enfermedad y el descubrimiento de acumulaciones de glucógeno en las neuronas de los pacientes. Hasta ahora no se había visto la vinculación de estos depósitos anormales y la enfermedad. Y lo que es más importante, la posible asociación entre la síntesis de glucógeno por parte de las neuronas y otras enfermedades de carácter neurodegenerativo. De confirmarse esta asociación, explica Joan Guinovart, coordinador de la investigación junto con Santiago Rodríguez de Córdoba, «estaríamos en las puertas» de la explicación de un mecanismo que se presume «fundamental» para entender un buen número de demencias seniles.
Azúcar patológico
La mutación de dos genes provoca la acumulación mortal de azúcar en las neuronas«Nadie hasta ahora había visto que el exceso de azúcar en las neuronas puede resultar patológico», resume Guinovart, reconocido experto en el metabolismo del glucógeno y director del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB). A lo sumo, sigue, se habían conseguido identificar dos genes cuya mutación desencadena la enfermedad de Lafora, la enfermedad neurodegenerativa de peor pronóstico por su temprana aparición. El primero de los genes recibe el nombre de laforina; el segundo, de nombre malina, fue descubierto en 1999 por Rodríguez de Córdoba, investigador del Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC en Madrid.
Ambos genes actúan de forma complementaria para mantener los límites de glucógeno de las neuronas en un nivel no patológico. Cuando funcionan correctamente estimulan la degradación de las proteínas responsables de la acumulación de glucógeno. Pero cuando uno de los genes está alterado, se pierde esta función, por lo que la célula nerviosa acumula el azúcar en su interior en forma de depósitos. En estas condiciones, se activa el mecanismo de suicidio celular (apoptosis).
«El azúcar en las neuronas provoca su muerte», insiste Guinovart. «Al menos en la enfermedad de Lafora», matiza. Nadie sabe a ciencia cierta si este mecanismo es el mismo que se da en otras enfermedades neurodegenerativas, sigue, pero también es cierto que nadie hasta ahora había prestado atención a este fenómeno.
Guinovart y su equipo ya han iniciado investigaciones orientadas a ver qué ocurre con otras demencias en las que se observa muerte neuronal. También hay azúcar acumulado. Pero, por lo que parece, también lo hay en el cerebro normal, sin patología asociada. La cuestión, pues, podría residir en la cantidad. Los resultados obtenidos hasta la fecha, no publicados en el presente trabajo, avalan esta teoría.
Imagen: IRB
No hay una única demencia. Tampoco hay una única causa. Pero para los investigadores hallar un mecanismo genético en el que una mutación, pase o no de padres a hijos, dé como resultado una función patológica resulta clave para diseñar una estrategia terapéutica. Así ocurre con la enfermedad de Lafora, en la que se han descrito dos genes cuya mutación desencadena una función adversa, y con otras enfermedades neurodegenerativas.
En el caso de la enfermedad de Parkinson, es la proteína Tau la que está implicada en la pérdida de mielina (proteína que recubre los axones de las neuronas). Esa pérdida, que se traduce en muerte neuronal en una zona concreta del cerebro, toma cuerpo en forma de movimientos involuntarios y pérdida de conciencia. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, la muerte neuronal afecta en primera instancia al área cerebral que controla la memoria a corto plazo.
Aunque no está probado que en parkinson y alzheimer haya acumulación de depósitos de glucógeno, si se está viendo en otras demencias menos frecuentes. Para ellas hay que establecer los niveles patológicos de azúcar, señala Guinovart. Pero más allá, lo que interesa «es el concepto». «Hay una proteína que impide que se forme glucógeno», dice, «como un policía que mantiene el orden, pero ¿por qué llevan las neuronas esta bomba de relojería que es preciso vigilar?». La respuesta, sea con o sin azúcar, es lo que abre las puertas a nuevas investigaciones.
