La forma de los interruptores del cáncer

La proliferación celular, un proceso clave en el cáncer, está regulada por numerosas señales químicas. En una parte importante de ellas está implicada una proteína situada en la membrana de la célula, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR en sus siglas en inglés). De hecho en muchos cánceres de mama, pulmón, colon y páncreas se detecta una hiperactividad de este receptor, convertido por ello en diana de potenciales fármacos antitumorales. De ahí la importancia de estudiar en profundidad cómo actúa esta proteína. Un equipo estadounidense acaba de descubrir cómo el EGFR activa la cascada de señales que inducen a la célula a multiplicarse.

El trabajo, dirigido por John Kuriyan, investigador de la Universidad de California en Berkeley y miembro del prestigioso Howard Hughes Medical Institute, se publicó el pasado mes de junio en la biblia de la biología, la revista Cell.

A pesar de que este trabajo, según sus autores, ayudará a comprender mejor porqué funcionan o no los fármacos actualmente en ensayo que toman el EGFR como diana de ataque, lo cierto es que se trata ante todo de un descubrimiento de carácter básico. La aportación se centra, en concreto, en entender cómo la estructura -la conformación física-de estas proteínas afecta a su funcionalidad.

Como afirma el investigador Joan Massagué, Premio Príncipe de Asturias de Investigación Científica y Técnica en 2004, que ha trabajado con Kuriyan en publicaciones anteriores, «el valor de este tipo de trabajo radica en la información que proporcionan sobre la forma de las moléculas activas, y las pistas que dan para desarrollar fármacos que interfieran con la acción oncológica de la molécula en cuestión».

Cascada de señales

Sobre el EFGR se sabían ya bastantes cosas. Se trata en realidad no de una única proteína sino de una familia de ellas, insertas en la membrana celular -también de las células sanas-, con una parte fuera de la célula y otra dentro. Normalmente las EGFR permanecen inactivas, pero hay determinadas moléculas del medio externo de la célula que al adherirse a las EGFR las encienden, haciendo que se unan entre sí formando un par. Este encendido de las EFGR se traduce en que los centros activos de estas proteínas, situados en la parte de dentro de la célula, se ponen en marcha. Y así da comienzo la cascada de señales que conduce a la proliferación celular.

La forma que adopta el interruptor que activa la cadena de reacciones químicas en la célula es crucial para entender algunos tipos de cáncer

Este mecanismo de activación, dependiente del cambio de configuración que se produce cuando dos EGFR se unen, era ya conocido. «Pero no se entendía cómo se produce la activación [del centro activo o ‘catalítico’ de las EFGR]», es decir, cómo el cambio de forma que se da cuando se unen las dos proteínas provoca el encendido de la cascada de señales, explica Kuriyan. «Este trabajo proporciona por primera vez un modelo molecular muy específico y detallado de cómo se enciende el receptor del EGF», añade el investigador norteamericano. «El trabajo debe entenderse como un refinamiento importante en la saga de estudios estructurales de los receptores EGF», coincide Massagué.

Como primera pista, los investigadores se dieron cuenta de que la activación debía tener que ver con el hecho de que ambas proteínas EGFR se aproximaran; ese acercamiento debía inducir algún tipo de interacción entre las moléculas. Para averiguar cuál, los investigadores recurrieron a un método que da información sobre la forma (la estructura) de las proteínas, la cristalografía de rayos X.

Esta técnica reveló que la activación tiene que ver con el empujón que una de las dos proteínas EGFR da a la otra cuando se aproximan. Así, el acercamiento entre ambas hace que la pareja adopte una conformación asimétrica. La adquisición de la nueva forma es el fenómeno que activa toda la cascada. «Es un mecanismo de activación más complejo de lo que esperábamos», admite Kuriyan.

Las proteínas EGFR son ya la diana de varios fármacos en uso, aunque no aún con mucho éxito. Sin embargo los ensayos han mostrado resultados positivos en un cierto porcentaje de pacientes, lo que sugiere que el verdadero potencial de estos fármacos podrá apreciarse cuando se conozcan mucho mejor sus mecanismos de actuación, y éstos puedan relacionarse con el perfil genético de cada paciente.

Células sanas, células enfermas

En cualquier célula, cuando se da la unión entre dos receptores EGF, y por tanto un cambio en su estructura, se activa la parte que queda en el interior de la célula, un área conocida como el dominio de unas proteínas denominadas tirosínquinasas. Las quinasas definen un grupo de proteínas cuya función es activar otras proteínas.

En una célula sana los receptores EGF actúan como antenas que captan una señal bioquímica del exterior. Al captar esa señal, se unen cambiando de forma y la transfieren al dominio de las quinasas. De ese modo se activa otro conjunto de reacciones que transportan la señal desde el exterior de la célula hasta el núcleo, lugar donde se activa la orden de que empiece a crecer y proliferar.

Pero todo ese conjunto de pasos sólo ocurre bajo determinadas condiciones en células sanas, de modo que el interruptor, el equivalente a la unión entre dos receptores EGF, tiende a estar en posición de apagado. En cáncer de pulmón los investigadores han visto que la actividad del dominio de las quinasas se incrementa en más de un 20% y que ello es debido a una mutación en esos receptores. Por tanto, la forma que adopta el interruptor (la unión) es anómala. El hallazgo de Kuriyan permitirá ahora determinar con precisión esa anomalía y diseñar un fármaco específico que la bloquee o bien la repare. Lo mismo parece suceder con otras formas de cáncer.