El mecanismo por el que el ácido ribonucleico de interferencia (ARNi) logra evitar la expresión genética, logra silenciar genes, fue recibido con sorpresa por la comunidad biomédica en 1998, y también con admiración porque explicaba varios fenómenos curiosos pero incomprensibles hasta entonces. Cuando se descubrió fue como la última pieza que, al encajar, completa y aclara todo el rompecabezas. Hoy se interpreta como una prueba crucial a favor de la tesis de que el ARN es mucho más importante de lo que se creía, y se investiga ya el posible uso farmacológico de esta molécula. En una reciente intervención en Lindau (Alemania), Craig Mello, co-descubridor del ARNi y premio Nobel 2006, trazó un mapa de dónde se está ahora y adónde se podría llegar gracias al conocimiento detallado del mecanismo de silenciamiento de genes.
Descubriendo el ARN
El ARN (Ácido Ribo Nucleico) está siendo la molécula revelación de la biología estos últimos años. Si hasta hace poco se consideraba al ARN como poco más que una ‘asistente’ del ADN -que sería el auténtico soporte de la información que ‘hace’ a cada organismo-, ahora la ciencia empieza a ver al ARN con nuevos ojos. Para empezar, aparecen cada vez más tipos de ARN, con funciones importantes y muy variadas: microARNs, picoARNs… decenas de tipos de ARNs. De hecho se ha constituido un comité dedicado en exclusiva a poner orden en la nomenclatura de los nuevos ARNs. Y están también los resultados del proyecto Encode, que ha analizado con un detalle sin precedentes el 1% del ADN.
Se esperaba, en línea con los conceptos al uso, que sólo una pequeña parte de ese 1% fuera traducido a ARN, puesto que sólo una pequeña parte del ADN son genes y siempre se había creído que, en el ADN, sólo los genes cuentan y el resto es ‘ADN chatarra’. En esta línea, una de las funciones clásicas del ARN es la de transportar las órdenes codificadas en los genes hasta las estructuras celulares responsables de ejecutar dichas órdenes, esto es, de fabricar las proteínas adecuadas. Así que, si la información está sólo en los genes, es lógico deducir que sólo los genes son transcritos a ARN. Sin embargo Encode demostró que la mayor parte del 1% de ADN analizado es transcrito a ARN y no sólo los genes. ¿Qué funciones tiene todo ese ARN? ¿Transporta órdenes que vienen del ADN y que no son genes, o es tal vez, en sí mismo, una orden?
Cuestión de órdenes
El ARN es visto ahora como el software que controla cómo se expresan los genes para hacer proteínas
Los últimos hallazgos sugieren que el propio ARN es la orden. Órdenes que regulan otras órdenes… Lo que está claro, en cualquier caso, es que el ARN esconde aún muchos secretos y que su papel es mayor de lo que se creía. Como ha descrito el presidente del Consorcio de Ontología del ARN, Neocles Leontis, el ARN es visto ahora como «el software que controla cómo se expresan los genes para hacer proteínas». En esta metáfora los genes, explica Leontis, vendrían a ser el hardware, y está claro que en ellos no está la clave de qué es lo que nos hace humanos -o no sólo en ellos-. Entre los genes de humanos y chimpancés, por ejemplo, hay sorprendentemente pocas diferencias.
Y ambos tienen muy pocos genes más que organismos estructuralmente más simples, como los gusanos. «El hardware (las proteínas) de humanos y ratones son prácticamente las mismas, pero claramente los humanos y los ratones son diferentes. Dado que el hardware es el mismo, las diferencias entre humanos y ratones deben de estar a nivel de software, que determina cómo se usa ese hardware. Empezamos a darnos cuenta de que el ARN es ese software».
El hallazgo de Craig Mello y Andrew Fire en 1998 se encuadra en este cambio de filosofía. Trabajando con el gusano Caenorhabditis elegans, Mello trataba de bloquear la expresión de genes específicos en el embrión para estudiar su función. Tras probar varias técnicas inyectó unas pocas moléculas de ARN de doble cadena en los gusanos y observó que se inhibía completamente la expresión de un determinado gen. Estaba pasando algo relacionado con la expresión génica que no encajaba con lo sabido hasta entonces.
Mecanismos de expresión
Varios experimentos a principios de los noventa, con plantas, hongos y virus, sugirieron la existencia de un mecanismo que inhibía la expresión de los genes. Es famoso el trabajo con petunias, en el que los investigadores, para obtener flores con más color, introdujeron copias extra del gen que codificaba una enzima implicada en la pigmentación, y el resultado fue exactamente el opuesto al esperado: flores con áreas blancas. En cualquier caso, estos experimentos no se relacionaron entre sí y no se dio una explicación al fenómeno hasta el trabajo de Mello y Fire (por el que obtuvieron el Nobel en 2006).
Mello resumió en Lindau que el ARN de interferencia, en esencia, provoca la destrucción del gen diana. El ARN es una molécula en forma de hélice de una sola hebra, en lugar de dos hebras helicoidales paralelas como el ADN. Sin embargo, el ARN de interferencia es peculiar porque tiene doble hebra. Cuando un ARNi entra en la célula, unas proteínas específicas separan ambas hebras como si abrieran una cremallera; luego eliminan una de ellas y la otra la utilizan de guía para buscar otra molécula de ARN con la que emparejarse.
El ARN de interferencia, en esencia, provoca la destrucción del gen diana
La pregunta obvia es: ¿servirá también para bloquear genes con un papel en enfermedades, como cáncer? «Aún no lo sabemos», respondió Mello. «No sabemos cómo funcionan realmente los microARNs ni cómo se regulan… Tardaremos aún años en resolver todas las preguntas». Reconoció que es un mecanismo muy poderoso, pero que aún se está lejos de una revolución médica atribuible al ARN.
