En la diseminación de un cáncer de mama hasta el pulmón interviene un paquete de únicamente 18 genes. De su sobreexpresión depende que una célula tumoral sea capaz de escapar del tumor primario y proliferar con éxito para acabar formando un tumor secundario en un órgano distante, en este caso, los pulmones. La acción conjunta de cuatro de estos genes facilita dos pasos esenciales en este proceso, la formación de capilares alrededor del tumor primario por donde escaparán las células malignas y la capacidad de atravesar los capilares para anidar en el pulmón. Las investigaciones dirigidas por Massagué acaban de publicarse en la prestigiosa revista Nature.
La metástasis, el proceso por el cual un tumor primario se expande a órganos distantes del organismo y al cual se atribuye el 90% de las muertes en cáncer, empieza, poco a poco, a desvelar sus secretos más íntimos. Por lo que se está viendo, los pasos esenciales que debe dar una célula tumoral hasta que acaba formando un nuevo tumor están regulados por la expresión excesiva o anómala de unos pocos genes. La actividad conjunta de estos genes, que se traduce en la formación de proteínas específicas, es lo que determina que la célula tumoral escape de su nido original, sobreviva a las adversidades que le plantean el torrente sanguíneo y el sistema inmune, y se haga un sitio en un órgano distante. Al menos eso es lo que ocurre con las metástasis de pulmón derivadas de un cáncer de mama. El mecanismo, ha explicado Joan Massagué a CONSUMER EROSKI, es similar, «muy probablemente», en metástasis de otras formas de cáncer.
El paquete de genes identificado por el amplio equipo dirigido por Massagué en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York, en el que también han participado investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) y del Hospital Clínico de la misma ciudad, es de tan sólo 18 genes. Aunque algunos de ellos podrían tener un papel secundario o temporal, Massagué entiende que «más de la mitad» juegan un papel relevante en el proceso metastásico. La función de cuatro de ellos, por el momento, ya ha sido plenamente identificada. Y lo que es mejor: para esas funciones existen dos fármacos disponibles en el mercado que, combinados en modelos animales, frenan la progresión tumoral.
La metástasis en pasos
La metástasis es, por definición, un proceso biológico poco eficiente aunque su resultado final suele ser mortífero si no se ataja con rapidez. Los pasos que la célula tumoral debe dar para completar su misión, según describió el propio Massagué hace ya cuatro años, guardan una enorme similitud con el de las especies invasoras que se liberan en un medio y al final logran hacerse con el control del ecosistema.
El primer paso es la liberación de células malignas del tumor al torrente sanguíneo. Estudios previos han demostrado que en los llamados grandes tumores, esto es, los tumores que se muestran más agresivos, la liberación de células puede alcanzar hasta un millón de unidades por centímetro cúbico y día. La mayor parte de estas células, no obstante, son inviables. La prueba, dice Massagué, la aporta la evidencia: «no sale un millón de nuevos tumores cada día». Es más, incluso en modelos animales, no siempre es posible provocar una metástasis por más que se inyecten células tumorales en su organismo.
La metástasis es un proceso biológico poco eficiente aunque su resultado final suele ser mortífero si no se ataja con rapidez
La inviabilidad de la mayor parte de las células tumorales obedece a la naturaleza de las mutaciones que incorporan. Como regla general, durante el proceso de división celular pueden darse mutaciones que se traducen en errores en el código genético. Habitualmente, es la propia célula la que se encarga de corregir esos errores, aunque ocasionalmente el sistema de corrección puede fallar. Pero como las mutaciones pueden dar lugar a un paquete de instrucciones aberrante o carente de sentido, la célula que surja de la división perecerá al poco tiempo o pasará a ser presa fácil de las condiciones ambientales del organismo. Eso, suponiendo que llegue a formarse.
Unas pocas células, sin embargo, cuentan con la combinación de mutaciones adecuadas. En el trabajo recién publicado por Massagué se observa que la combinación depende de la sobreexpresión de 18 genes. Y en el caso de las metástasis de pulmón derivados de cáncer de mama, la acción conjunta de cuatro de ellas basta para dar el primer paso: formar vasos sanguíneos alrededor del tumor original y permitir la liberación de células a través de sus poros.
El mecanismo, que se ha identificado gracias al uso de tecnología de RNA de interferencia, técnica que se ha visto recompensada este año con el Premio Nobel de Medicina, ha permitido ver como la acción de las proteínas epirregulina, COX2, MMP1 y MMP2 (metaloproteasas de matriz celular) impulsa la formación de los nuevos vasos. Vistos al microscopio electrónico se observa una porosidad característica. Los poros son los que permiten que las células alcancen el torrente sanguíneo.
Posteriormente la célula debe ser capaz de resistir las acometidas del propio torrente sanguíneo, el ataque de las células encargadas del sistema de defensa inmunológico y, finalmente, adherirse a los capilares que irrigan órganos distantes. En este trayecto, que puede prolongarse desde unos pocos meses hasta muchos años, Massagué piensa que «más de la mitad» de los genes identificados juegan un papel clave.
En cualquier caso, los mismos cuatro que forman parte del estudio citado son las que favorecen que la célula maligna, una entre millones o incluso miles de millones, sea capaz de hacerse un hueco entre las células que tapizan la pared interior de los capilares y alcancen así un nuevo órgano. Ahí deben anidar y proliferar de nuevo hasta formar un tumor. En este segundo caso se estima que participan una treintena de genes que, curiosamente, no están activados en el tumor original.
Dianas terapéuticas
El descubrimiento de Massagué podría tener una traducción a la práctica clínica en relativamente «poco tiempo», según el propio investigador. En sentido estricto, se podría pensar en alguna forma de terapia génica que lograra silenciar los genes cuya expresión está sobreactivada. Pero esta opción, además de extraordinariamente compleja, podría resultar «ineficaz». «Es mucho mejor pensar en algún tipo de fármaco capaz de inactivar el producto que generan estos genes», asegura.
Este producto es lo que define una nueva diana terapéutica. De lo que se trata es de diseñar una molécula capaz de pegarse a la diana de modo que bloquee su actividad. Si ello pudiera conseguirse en este caso, señala el investigador, se podría evitar la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor original y limitar la salida de células al torrente sanguíneo.
El hecho de que las proteínas identificadas en el proceso de metástasis sean viejas conocidas de investigadores y clínicos podría favorecer una rápida aproximación terapéutica para la que, además, ya existen dos fármacos concretos disponibles en el mercado. Se trata de cetuximab, un anticuerpo monoclonal que ya se está usando para combatir las metástasis de cáncer colorrectal, y celecoxib, un antiinflamatorio cuyo uso está siendo investigado en algunas formas de cáncer.
El éxito terapéutico de cada uno de estos usos está actualmente en discusión. Su uso combinado, no obstante, podría ofrecer buenos resultados. Según ha comprobado el equipo de Massagué en experimentos con modelos animales, la actividad metastásica se ve reducida hasta quedar en un 10% con respecto a la original. A efectos prácticos, esto significa que se forman muchísimos menos vasos sanguíneos en el tumor original, con lo que recibe nutrientes por debajo de sus necesidades energéticas, y las células tumorales parecen perder su capacidad para atravesar los capilares.
Trasladar este conocimiento a la práctica clínica, señala, obliga a diseñar estudios clínicos que validen su eficacia en forma de cóctel. Este tipo de estudios, añade, pueden ponerse en marcha de inmediato sin necesidad de interrumpir tratamiento alguno en pacientes con cáncer de mama con alto riesgo de desarrollar metástasis.
