«Podemos ganar la batalla a la distrofia muscular de Duchenne». Esas son las esperanzadoras palabras de Luis García, del Instituto de Miopatías de París, sobre este tipo de distrofia muscular, una grave enfermedad de los músculos que afecta a niños y que aún no tiene cura. Por fortuna, los experimentos realizados con una variante de terapia génica en distintos modelos animales van por buen camino. Sólo hay que pasar de la teoría a la práctica, ha explicado García en Barcelona, donde ha sido invitado por el Centro de Regulación Genómica y el Parque de Investigación Biomédica de Barcelona.
Es la miopatía más frecuente y la más grave, aún sin tratamiento, descrita por [Guillaume Benjamin Amand] Duchenne en 1860. Afecta sólo a varones y está ligada al cromosoma X. Las mujeres son portadoras sanas. Sus síntomas aparecen entre los tres y cinco años. A los diez, los niños ya necesitan silla de ruedas. Todos los músculos se debilitan y el corazón también enferma.
A los afectados les falta una proteína, la distrofina. Sin ella, los músculos son más frágiles y se destruyen espontáneamente.
El gen se descubrió hace 20 años. Pero hasta ahora no ha existido la tecnología adecuada para desarrollar la terapia génica que nos permitirá curar la distrofia.
La frecuencia es de un varón sobre 3.000 o 3.500. Dentro de las enfermedades clasificadas como raras, es la más frecuente. La mitad de los casos se dan en personas sin antecedentes familiares.
Cuando empecé a investigar en esta enfermedad, hace aproximadamente 20 años, era de tan solo 18 años. Hoy, en cambio, hay personas de 30 o 35 e, incluso, algún caso que llega hasta los 40 años.
«A los afectados por la miopatía de Duchenne les falta una proteína, la distrofina, lo que provoca una fragilidad extrema en los músculos»
Con fisioterapia y esteroides que, sin llegar a curar, han mejorado la calidad de vida de estos niños. La cirugía permite también mejorar problemas relacionados con la escoliosis que suele llevar aparejada, mediante artrodesis, técnica que consiste en colocar unas barras de fijación en la columna. En los casos en los que aparecen problemas respiratorios asociados, se les realiza una traqueostomía para administrar ventilación mecánica. Pese a que las condiciones de vida se deterioran con el paso del tiempo, se han conseguido avances más que notables.
En utilizar como vector un virus, que nos sirve para introducir en las células un gen un poco particular que va a facilitar el salto de exón. Es una manera de modificar el ácido ribonucléico mensajero (ARNm), que lee la información genética, y de hacer que el organismo pueda sintetizar una variante de la distrofina.
Nuestro objetivo es rehabilitar el producto del gen mutado. Nuestro gen-medicamento tiene el objetivo de engancharse al ARNm para arreglarlo y facilitar el salto de exón. Este ARN es más corto. Es como quitar una palabra de una frase, pero que ésta siga siendo comprensible.
Sí, hay diversas líneas de investigación. En EEUU trabajan en terapia génica con gen de sustitución; en nuestro instituto, en París, con salto de exón. Existen otros grupos que investigan con salto de exón con células sintéticas.
El exón es la parte del gen que tiene el contenido de la palabra en la frase. El intrón es la parte de la secuencia del genoma que sirve para editar los exones. Es como el programa Word Perfect de un ordenador, en el que los exones serían las palabras escritas y los intrones regularían la edición de esas palabras, la cursiva o la negrita.
En ratones y perros. Y ha dado buenos resultados. El ratón es más pequeño, con sólo 20 g de peso, y la terapia más fácil de aplicar. El perro pesa mil veces más y es más difícil aplicarla porque hay que inyectar mil veces más vector, aunque los resultados han sido buenos. El próximo paso será probarla en un ensayo clínico en niños.
Sí, seguramente. La enfermedad es también más grave en el perro que en el ratón. El ratón, que anda más o menos mal, no puede correr mucho. Pero el perro casi no puede andar y al aplicar la terapia observamos un beneficio clínico. Científicos americanos y japoneses lo han llevado a cabo con éxito.
Sí, una sola administración del virus es efectiva y duradera, y sin efectos tóxicos a largo plazo. Pero, como se trata de un virus, siempre existe un riesgo puntual, aunque superado este periodo no se presentan más problemas. En cambio, con los componentes químicos para lograr el salto de exón, este problema relacionado con el virus no existe, pero hay que tener en cuenta que son moléculas que se inyectan varias veces, cada dos o tres meses, y que no son biodegradables. De ahí que aun no podamos determinar con precisión sus efectos a largo plazo.
Ya hay un ensayo diseñado en fase I con moléculas sintéticas; el próximo año empezará otro en Inglaterra con morfolinos para salto de exón. Los expertos aseguran que con la terapia por salto de exón, pueden intentarlo en un plazo de un año y medio. La idea no sólo es probar si funciona sino que los voluntarios consigan un beneficio clínico. En vez de aplicar una inyección intramuscular local, el objetivo es administrarla directamente en los vasos sanguíneos para obtener más probabilidades de distribuir el virus en territorios significativos y de conseguir beneficio.
No hay muchos grupos de investigación trabajando en ello, sólo cuatro o cinco laboratorios de gran calidad, pero con pocos medios. Pero están seguros de que esta batalla se pude ganar. «El hombre ha ido a la luna. Es un sueño. ¿Por qué no podemos conseguirlo?».
Los comités de ética, de momento, no les ponen muchas dificultades para iniciar los ensayos. Se aseguran de que no se utilice al paciente. «Lo protegen, pero no impiden trabajar. Nos ayudan y aconsejan», añade García. El experto no se atreve a dar una fecha, pero los datos indican que van por buen camino vistos los resultados en animales. «Ahora que conocemos la teoría», explica, «hay que llevarla a la práctica mediante las regulaciones adecuadas».
