El cáncer podría acabar convirtiéndose en una enfermedad crónica, de modo similar a como lo es hoy, con el tratamiento adecuado, el sida. Es un cambio de enfoque derivado de entender, de una forma distinta, qué es el tumor: en vez de buscar la causa de la proliferación incontrolada de las células en el fallo de un gen, los biólogos moleculares empiezan a pensar en el cáncer como el resultado de una red de procesos, de un sistema. Y eso, a su vez, da pie a atacar por muchos frentes, tal vez con terapias combinadas y mantenidas. Es una de las ideas expuestas recientemente en un curso en la Universidad Internacional Menéndez y Pelayo (UIMP), en Santander.
No se trataba de un curso de biología ni de medicina, sino de la Escuela de Matemáticas Lluis Santaló organizada por la Real Sociedad de Matemática Española sobre Biología y Matemáticas: las matemáticas en el desarrollo embrionario y el cáncer. Y es que, por extraño que pueda parecer, el mundo de los seres vivos y el de las llamadas ciencias exactas se aproximan cada vez más, la biología con nuevas herramientas que proporcionan ingentes cantidades de datos, y las matemáticas con desarrollos que ayudan a describir cada vez mejor lo que ocurre en el ámbito de lo impreciso.
Las matemáticas y la biología
«En los últimos años las ciencias de la vida se han transformado, y están empezando a ser, en cierto modo, una ciencia exacta», explicó Fernando Giráldez, catedrático de Biología del Desarrollo de la Universidad Pompeu Fabra y co-director del curso de la UIMP. Se refería a la genómica y la proteómica, a la biología de sistemas en general, que estudia no ya la función de un gen, sino la red de interacciones entre todo un conjunto de genes; las proteínas para las que éstos codifican; e incluso los metabolitos derivados de estas proteínas. Gracias a estas nuevas disciplinas «se ha abierto un mundo nuevo en el estudio de los seres vivos, un universo con una cantidad de datos enorme», prosigue Giráldez. «Hay que ponerle forma a eso, y las matemáticas son la herramienta para hacerlo. Aspiramos a que las matemáticas sean la herramienta con que se describe la biología. No se trata de que alguien haciendo ecuaciones cure a los enfermos, sino de contribuir a entender cómo funciona la enfermedad. Las cosas no se curan si no se entienden. Ha habido curaciones empíricas, pero normalmente la medicina está basada en el conocimiento», añade el experto.
Así pues, las matemáticas servirían para dar sentido a los datos de que disponen, en cantidades cada vez mayores, los biólogos. Por lo pronto, una de las ideas en parte derivadas de esa puesta en orden matemática es esa de cronificar los tumores. «El cóctel de fármacos empleados en la terapia combinada contra el sida está basado en una idea heterodoxa: no buscar la curación total. Ahora en cáncer se empieza a pensar de forma similar: mantener bajo control el tumor de forma crónica. Ese cambio de enfoque tiene mucho que ver con las matemáticas», explica Miguel Ángel Herrero, Catedrático de Matemática Aplicada de la Universidad Complutense de Madrid y también co-director del curso.
«El futuro pasa por conocer las redes de interacciones de un tumor»
¿Cómo se podría convertir un cáncer en una enfermedad crónica? Para empezar, «hay que abandonar la visión de que el cáncer se debe a que un gen funciona mal, y reemplazarla por la idea de un sistema, de una red de interacciones», dice Ricard Solé, de la Universidad Pompeu Fabra y conferenciante invitado en el curso de Santander. Para él, la información relativa a los genes individuales es «como tener las piezas de un puzzle; es útil, pero tenemos que saber cómo se relacionan entre sí». Una vez desplazado el foco de atención desde los genes individuales hasta el sistema completo, aparecen nuevos posibles abordajes terapéuticos. «Antes teníamos una estrategia, en principio buena, de usar un fármaco contra un gen», prosigue Solé.
«Pero los tumores son como los virus, son sistemas muy flexibles. Son conjuntos de células que ‘hablan’ entre sí, y que juntas superan los obstáculos que les pone el organismo; algo parecido al sida. Por eso el futuro pasa por conocer las redes de interacciones en un tumor», explica Solé. Con esa red en la mano se podrán buscar los ‘talones de Aquiles’ que aparecen en todas las redes, los puntos débiles del sistema, y atacarlos con estrategias múltiples de actuación, una eventual terapia combinada. Para Solé, que compara las redes de interacciones en un cáncer con internet o la red eléctrica, este tipo de mapas estarán disponibles ya dentro de diez o quince años. Por lo pronto, los biólogos de sistemas trabajan, junto con matemáticos y físicos, en hallar la ‘red tumoral mínima’, el menor número de interacciones genéticas que generarían la proliferación incontrolada de una célula.
Caos en el cáncer
Pero mientras se intenta desentrañar la maraña de interacciones del ‘sistema cáncer’, las ideas para destruirlo no dejan de ensayarse. El grupo de Solé tiene una basada en la estabilidad de los tumores. Su trabajo parte de considerar el tumor como un sistema que se adapta, y que esa adaptación implica que la célula pierde el control de su genoma. Cuando esto ocurre la célula deja de corregir errores en el ADN de su núcleo, un proceso del todo habitual en las células sanas, y el resultado es una proliferación incontrolada. «Una célula normal dedica gran cantidad de energía a corregir errores de copia», dice Solé. «Cuando la corrección no existe aparece el tumor», añade. La pregunta es: ¿cuántos errores puede ‘tolerar’ el tumor? ¿Y si fuera posible ‘matar de éxito’ a las células cancerosas induciéndolas a tener demasiados errores?
Es la vía que explora Solé. La acumulación de errores en la célula no es algo que pueda mantenerse hasta el infinito, «porque si hay demasiados errores puede ser fatal para el propio tumor, que se hace demasiado inestable». La clave estaría en dar con el límite de inestabilidad del tumor. «Lo bonito es que los modelos matemáticos predicen que este límite tiene que existir», apunta Solé. Su trabajo está de momento en una fase del todo teórica, «pero hay buenas evidencias de que el éxito de algunas terapias se relaciona con que hacen muy inestables a los tumores», declara el investigador catalán.
La aportación de las matemáticas a la lucha contra el cáncer se hace sobre todo a través de modelos: programas que simulan desde cómo crece un tumor a qué efecto tiene sobre un paciente determinada terapia. Los primeros empezaron a desarrollarse en los setenta y algunos se emplean hoy ya rutinariamente en hospitales, como explica el matemático italiano Luigi Preziosi, del Politécnico de Turín: «Ya hay modelos que predicen bastante bien cómo se comporta el tumor, y permiten predecir dónde están las células tumorales. Esto sirve para indicar, por ejemplo, hasta dónde cortar en el caso de una operación, porque dice si es más o menos probable que haya células tumorales lejos del tumor».
También se usan ya modelos a la hora de optimizar los protocolos, para saber cada cuánto dar el fármaco o cuándo ya no es útil. En Estados Unidos se contrata a matemáticos para hacer esto. «En función de la historia pasada del paciente pueden decir si conviene una determinada terapia cada dos días o cada tres», explica el experto italiano. Preziosi coordina una red europea sobre modelos matemáticos del cáncer en la que participan grupos españoles, encabezados por el de Miguel Ángel Herrero en la UCM.
No se trata de que los matemáticos o los ordenadores vayan a suplantar a los oncólogos, sino de «orientar los pasos de los médicos, ayudarles a probar primero lo que parece que va mejor», señala Preziosi. «Por ejemplo, si tengo la historia de un paciente, en principio podría cambiar el protocolo [en el modelo] y ver si tal vez hubiera tenido una evolución distinta de haberse hecho las cosas de otra manera. Obviamente una cosa es hacerlo en un ordenador, y otra muy distinta en vivo. No sólo por motivos éticos, sino por cuestiones de tiempo: en un ordenador tardo un día, en una persona, meses».
