El Alzheimer es la enfermedad neurodegenerativa más común en la tercera edad y el tema de trabajo de un sinfín de investigadores desde hace décadas. Pero ha bastado una novedosa técnica para observar el cerebro de ratones vivos para cambiar drásticamente la visión de cómo progresa esta enfermedad. Investigadores estadounidenses han descubierto que las principales lesiones cerebrales asociadas al Alzheimer, las placas de proteína beta-amiloide, pueden formarse de un día para otro, en vez de ser un proceso largo y gradual como se pensaba. El hallazgo es considerado sorprendente y esperanzador.
La proteína beta-amiloide
El Alzheimer todavía no puede diagnosticarse en pacientes vivos con total seguridad. Aunque hay cada vez más herramientas en las que basar una sospecha de Alzheimer, lo cierto es que no es posible aún, en humanos, abrir una ventana al cerebro y ver si se están desarrollando o no las lesiones que la definen. En ratones, sin embargo, eso sí se ha conseguido. Literalmente. El grupo dirigido por Melanie Meyer-Luehmann y Bradley Hyman en el Massachusetts General Hospital, en Boston (EE.UU.), ha empleado un avanzado tipo de microscopia láser -que exige abrir una ‘ventana’ de varios milímetros en el cráneo- para observar durante varias semanas el cerebro de ratones que desarrollan Alzheimer.
Los resultados, publicados en ‘Nature’ recientemente, muestran por primera vez ‘en vivo y en directo’ las fases de la enfermedad. Una de las características de un cerebro con Alzheimer -y lo que permite diagnosticar definitivamente la enfermedad una vez muerto el paciente- es la aparición en el tejido nervioso, fuera de las células, de depósitos o placas de una proteína llamada beta-amiloide. No se sabe aún qué hace que estas placas aparezcan, pero sí se sabe que vienen de la mano de graves daños en el cerebro: alteraciones en los circuitos neuronales y cambios en la morfología cerebral.
La nueva microscopia láser muestra que las placas de beta-amiloide se forman de manera muy veloz
Estos cambios muy probablemente son la causa del deterioro cognitivo que sufren los enfermos, como pérdida de memoria y, en las fases avanzadas, demencia. La hipótesis más aceptada hasta ahora es que las placas de beta amiloide se forman primero, y que es su aparición la que conduce a los demás síntomas. También se creía que el proceso de formación de las placas era largo, de años. Los investigadores del trabajo publicado querían poner a prueba la primera afirmación. Querían saber qué va antes y qué después en el desarrollo del Alzheimer. La nueva técnica de microscopia hacía posible abordar esta cuestión, porque «permite seccionar ópticamente el tejido y penetrar visualmente en él», explica en ‘Nature’ Eliezar Masliah, de la Universidad de California en San Diego, EE.UU.
«Así que, sin seccionar físicamente el tejido, el investigador obtiene una información en tiempo real sobre un cerebro intacto y, lo que es más importante, vivo», añade Masliah. El trabajo ha demostrado que, efectivamente, la idea de partida es correcta: primero van las placas y después las alteraciones neuronales. Pero la nueva técnica mostró también algo inesperado, que las placas «se forman extraordinariamente rápido, en 24 horas», explican los investigadores, «para nuestra sorpresa, la formación de las placas seniles es un proceso muy veloz».
Los investigadores emplearon ratones transgénicos especialmente diseñados para desarrollar las lesiones cerebrales propias del Alzheimer. Usaron hasta tres líneas distintas de ratones, para descartar la posibilidad de que las placas se formaran muy rápidamente sólo en una variante de transgénicos particular. El trabajo consistió en obtener imágenes de las mismas regiones del cerebro a intervalos de tiempo regulares -en una primera etapa una vez a la semana, después diariamente. La mayoría de las regiones observadas permanecieron sin cambios en sesiones posteriores, pero en algunos casos sí aparecieron placas donde antes no existían. Y su formación, como se ha dicho, fue rapidísima. Su aspecto, además, era similar al de las placas que se observan en los cerebros de pacientes de Alzheimer.
Resultado esperanzador
«Sabíamos desde hace tiempo cómo son las placas y los demás cambios que se observan en el cerebro de los pacientes de Alzheimer, pero no en qué orden aparecen y a qué velocidad tienen lugar los cambios», ha declarado Bradley Hyman del Massachusetts General Hospital, en Boston (EEUU). Y añade que «comprender las reglas que gobiernan la formación de placas podría llevarnos a nuevas estrategias sobre cómo intervenir en el proceso».
Para María de Ceballos, jefa del Grupo de Neurodegeneración en el Instituto Cajal (Consejo Superior de Investigaciones Científicas), en Madrid, también son llamativos estos resultados. «Ver que las placas se forman de un día para otro en ratones nos ha sorprendido a todos mucho. Creíamos que la acumulación de proteína beta-amiloide era un proceso lento. Y está claro en el trabajo que el proceso de formación de placas es independiente del tipo de ratón que se usa», declara.
«Un proceso de formación de placas muy rápido da pie a buscar estrategias diferentes, es esperanzador»
Ahora bien, ¿es extrapolable a humanos este resultado? «Habrá que verlo, no necesariamente lo que pasa en ratones pasa en humanos y probablemente un día es demasiado corto para personas. Pero sí, este trabajo indica que seguramente también en humanos el proceso de formación de placas es mucho más rápido de lo que pensábamos», dice De Ceballos, que coincide con Hyman en su valoración de las implicaciones para una eventual futura terapia. «Un proceso muy largo de formación de placas parece indicar que es algo muy difícil de controlar, que ya no tiene remedio. Un proceso muy rápido, en cambio, da pie a buscar estrategias diferentes, es esperanzador», señala.
Por ejemplo, que la formación de placas sea un proceso rápido y que sólo tras su aparición tengan lugar los cambios neuronales que dañan al cerebro, significa que tales daños no son graduales; ¿tal vez interviniendo en el momento adecuado podrían evitarse? Imposible saberlo todavía. Pero en cualquier caso sí está claro que conviene saber más sobre qué pasa tras la aparición de las placas.
El estudio también dice algo al respecto. Los investigadores observaron que una vez formadas las placas permanecen estables, no crecen. Creen que es un efecto atribuible a la microglía, las células que asisten a las neuronas y que reaccionan ante la inflamación y amenazas a las neuronas. En su experimento, Meyer-Luehmann y Hyman recurrieron a un ratón modelo para Alzheimer cuyas células de microglía son fluorescentes, y así pudieron observar cómo los niveles de estas células aumentan en los alrededores de las placas amiloides ya un día después de la formación de las placas.
Además, los investigadores examinaron las neuronas adyacentes a las placas y observaron que el tipo de cambios asociados con Alzheimer, como distorsiones en los axones -las proyecciones con que se intercomunican las neuronas-, aparecen muy rápido, y están ‘maduras’ ya cinco días después de la formación de la placa.
