Estamos cada vez más gordos, pero nuestros genes son los mismos. No se ha producido un cambio genético vertiginoso en la población: la culpa de que la obesidad sea hoy en día la segunda causa de muerte evitable después del tabaquismo, y de que en España el porcentaje de adultos obesos haya pasado del 9,9% en 1993 al 14% en 2003, la tienen una alimentación inadecuada y la falta de ejercicio. Pero la investigación genética de la obesidad está en auge y podría ayudar al desarrollo de fármacos contra esta enfermedad. Y resulta que la última en la larga lista de alteraciones genéticas que se sabe implicadas en la obesidad la han encontrado en una familia canaria de La Gomera.
Los españoles Judith López Fernández e Iván Ferraz Amaro, del Hospital Universitario de Canarias (HUC), publican el hallazgo en The New England Journal of Medicine en colaboración con investigadores británicos, noruegos, italianos e iraníes. El tipo de alteración genética que han identificado podría ser la causa del 3% de los casos de obesidad mórbida, y es muy posible que juegue un papel también en la obesidad más común.
En el problema de la búsqueda de causas para la actual epidemia de obesidad en el mundo desarrollado, la ecuación está más que resuelta: sedentarismo más abundancia de comida disponible igual a obesidad. Pero eso no lo responde todo. Por ejemplo, ¿por qué, si la obesidad es tan mala, no es el cuerpo lo bastante sabio como para protegerse de ella, tal vez rechazando la comida cuando ya dispone de energía suficiente?
Control orgánico
Lo cierto es que el cuerpo sí tiene un sistema de control de la ingesta y un sistema de control del acúmulo de grasa. Pero es un sistema diseñado no sólo para mantenerse delgado, sino también para superar un peligro mayor, a corto plazo, que la obesidad: la falta de alimento en periodos de escasez. «Durante los millones de años que los humanos han poblado el planeta, se han seleccionado individuos, es decir genes, capaces de sobrevivir en la escasez. O sea, se seleccionaron genes para ahorrar», dice López.
«Y esos genes programados, en la abundancia -gran cantidad de alimentos y demasiadas calorías y escaso ejercicio- acumulan demasiada grasa. El resultado es la creciente prevalencia de obesidad y Diabetes Mellitus II, entre otras alteraciones». Los sistemas de control de la ingesta y del acúmulo de grasa están determinados por genes. Genes que no son exactamente iguales en cada individuo, y eso explica algo observado por todos, con envidia u orgullo, según el lado de la barrera en que se esté. No todo el mundo engorda igual comiendo lo mismo.
Es más, no todo el mundo tiene las mismas ganas de comer -ni de comer las mismas cosas- tras haber hecho el mismo ejercicio o cuando tiene acceso a la misma comida. No en vano el peso corporal es un rasgo, como el color del pelo, la altura o el color de los ojos, «con una alta heredabilidad, de entre el 40% y el 70%», señalan en International Journal of Obesity, Sadaf Farooqi y Steve O’Rahilly, del Hospital Addenbrooke en Cambridge (Reino Unido), y que también firman el reciente trabajo con López y Ferraz.
La leptina
La función de la leptina es viajar por el torrente sanguíneo para llevar al cerebro un mensaje de saciedad
El estudio de la genética de la obesidad despegó con el descubrimiento de la leptina en 1994. Los investigadores mostraron que sin el gen responsable de la producción de esta hormona los ratones de laboratorio llegaban a pesar el triple de lo normal, y acumulaban cinco veces más grasa corporal. El gen de la leptina, también presente en humanos, está activo en las células del tejido graso; la función de esta hormona es viajar por el torrente sanguíneo para llevar al cerebro un mensaje de saciedad: «estoy lleno». Así, cuando cae el nivel de grasa corporal también bajan los niveles de leptina, y aumenta la urgencia por comer; después de comer, la leptina aumenta y envía su mensaje.
Así que, como explican los investigadores del HUC, «la leptina tiene un papel esencial en la regulación del peso corporal: regula el balance energético del organismo, el control del apetito y el metabolismo de las grasas». Pero ya a mediados de los noventa se descubrió que el fallo podía estar no sólo en el propio gen de la leptina, sino también en el gen del receptor de la leptina, que viene a ser la antena bioquímica de la célula que recoge el mensaje de la leptina. Cuando falla el receptor de leptina el cerebro tampoco recibe el mensaje de saciedad, aunque la leptina sí haya hecho el viaje y esté presente en la sangre.
El resultado es que los individuos con errores en el gen receptor de la leptina también engordan. El defecto genético identificado por los investigadores españoles en una familia de La Gomera es de este segundo tipo. Se trata de una mutación en el gen receptor de la leptina que impide a esta hormona «actuar de forma correcta y, por lo tanto, no se regulen bien ni los depósitos grasos ni el apetito y, como consecuencia, los pacientes van a sufrir un grado extremo de obesidad», señalan los autores del trabajo.
Mutación del gen
El hallazgo se encuadra en el estudio de mutaciones del gen receptor de la leptina llevado a cabo en 300 personas con obesidad mórbida desde la infancia por un equipo internacional. Es en este trabajo donde se demuestra que el 3% de los voluntarios tenían mutaciones en este gen. Lo explican los médicos del HUC: «Las alteraciones genéticas de las familias de La Gomera no son un hecho aislado sino que están presentes también en familias de diversas partes del mundo y, en todas ellas, el mecanismo por el que se desarrolla obesidad es el mismo». Las implicaciones son importantes. Para empezar, indica que «no todas las obesidades son iguales», dicen los autores y, que por tanto «es esencial conocer el mecanismo por el cual se desarrolla [cada una] para poder diseñar un tratamiento específico».
Así, si en torno al 3% de toda la población con obesidad mórbida puede tener alterado el gen del receptor de la leptina, «a partir de ahora debería investigarse la presencia de mutaciones de este receptor en todos los pacientes con obesidad mórbida». El eventual tratamiento farmacológico, de crearse, sería específico contra esta causa concreta de la obesidad, pero no para otras. Pero incluso antes de que se cuente con un fármaco, el haber identificado la actual alteración permite diagnosticar precozmente a niños con antecedentes familiares de obesidad mórbida. Eso permitiría darles pautas de estilo de vida desde muy pronto.
La pregunta que se hacen ahora los investigadores es si las mutaciones en el gen receptor de la leptina también juegan un papel en la obesidad no mórbida, la más extendida. «Hay obesidades genéticas debidas a defectos en el gen de la hormona: no se sintetiza y los individuos son obesos». En la mayor parte de obesidades comunes del ser humano, la leptina en sangre está normal o alta y se piensa que debe haber alguna alteración en su receptor y «podrían estar relacionadas con las nuevas mutaciones del gen del receptor que acaban de ser descritas en humanos y que también cursan con leptina normal o baja», asegura López.
Los genes de la leptina y de su receptor no son los únicos implicados en la obesidad. Hoy se han identificado ya numerosas alteraciones genéticas con un papel en esta enfermedad, y aún así los investigadores aseguran que se conoce poco acerca del conjunto de genes implicados y qué rutas metabólicas y/o celulares están alteradas. Son genes que interaccionan entre sí y con el ambiente, y no va a ser fácil descubrir cuáles y con qué peso están actuando en cada persona. Por eso, el tratamiento personalizado de la obesidad en toda la población no se presenta sencillo. De hecho los casos en que la obesidad se debe a defectos en un único gen son muy escasos.
En el trabajo en el New England Journal of Medicine se cita una docena de enfermos con este problema, y todos ellos mejoraron tras tomar leptina producida artificialmente. En cambio los intentos de utilizar esta hormona como fármaco antiobesidad de forma generalizada no han tenido éxito por ahora, lo que significa, como se ha dicho, que en la mayoría de obesidades no hay un único factor en juego. Y, en todo caso, los expertos recuerdan siempre que la obesidad debe combatirse con una dieta adecuada, mantenida en el tiempo, y con un estilo de vida menos sedentario. Eso, incluso en el supuesto de que lleguen a desarrollarse fármacos eficaces.
