Esta semana ha arrancado oficialmente un nuevo consorcio europeo de investigación, SIROCCO, para estudiar con una perspectiva tanto básica como aplicada el fenómeno del silenciamiento por ARN (ácido ribonucleico). Se trata de pequeños segmentos de ARN capaces de desactivar o modular la acción de genes, hasta el punto de que es posible emplearlos de forma controlada casi como interruptores de la expresión génica. Y eso abre todo un mundo de potenciales -aunque lejanas- aplicaciones farmacológicas.
Todo nació de una observación casual hace una quincena de años, como explican en una publicación en Biojournal.net Daniel Barajas y otros investigadores del Departamento de Biología de Plantas del Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC): «Los primeros indicios de la existencia de mecanismos de silenciamiento génico se obtuvieron a principios de los años 90, a partir de estudios con plantas transgénicas en las que se trataba de sobre-expresar un gen introduciendo copias extra. En muchos de estos casos los resultados obtenidos fueron contrarios a lo esperado: en lugar de una mayor expresión del producto génico, se producía una anulación de su expresión, provocada por una degradación específica de los ARN (ácido ribonucleico) mensajeros». El ARN mensajero contiene la información genética procedente del ADN para utilizarse en la síntesis de proteínas, o sea, determina el orden en que se unirán los aminoácidos.
Pronto se vio que el fenómeno no sólo operaba en plantas, sino también en hongos y otros organismos eucariontes, humanos incluidos (eucariota es la célula que tiene su material hereditario fundamental -su información genética- encerrado dentro de una doble membrana). Supuso un cambio de paradigma. «Se trata de fragmentos muy pequeños de ARN que no son traducidos a proteínas -técnicamente son ARN no codificante-, y por eso no se le daba mucha importancia», señala Eulalia Martí, del Centro de Regulación Genómica (CRG). «Pero poco a poco se fue viendo que sí que la tenían».
Posibilidades
Y comenzó el despegue de un campo ahora en auge. Los investigadores especulan con la posibilidad de recurrir a las técnicas de silenciamiento por ARN para actuar sobre genes que intervienen en cáncer o en otras enfermedades. Lo primero, sin embargo es entender cómo funciona el proceso natural, algo de lo que aún se está lejos. «Quince años después del descubrimiento del silenciamiento por ARN estamos apenas empezando a entrever la profundidad y complejidad con que estos ARN regulan la expresión génica, y a considerar su papel en la historia evolutiva de los eucariotas superiores», escribían en Science en 2005 Phillip Zamore y Benjamin Haley, del UMASS Medical School (EEUU).
«En el futuro, quizás sea posible usar el silenciamiento de ARN como base de nuevas terapias para tratar desde la gripe aviar hasta el cáncer»De ahí la importancia del nuevo consorcio europeo de investigación que arranca oficialmente esta semana. El consorcio SIROCCO (Silencing RNAs: organisers and coordinators of complexity in eukaryotic organisms) está liderado por el Sainsbury Laboratory (John Innes Centre), e integra a científicos de 17 prestigiosos laboratorios y empresas de 9 países europeos. La Comisión Europea ha aportado 11,8 millones de euros al proyecto, de cuatro años de duración y financiado por el VI Programa Marco.
«Hace sólo unos años [el silenciamiento por ARN] era completamente desconocido, pero ahora es una de las herramientas más poderosas de que disponen los investigadores», ha señalado David Baulcombe, del Sainsbury Laboratory en el John Innes Centre. «La podemos usar para comprender la función de los genes y los mecanismos de regulación celular. También como herramienta de diagnóstico para el cáncer y otras enfermedades. En el futuro, quizás también sea posible usar el silenciamiento de ARN como base de nuevas terapias para tratar diversas enfermedades, desde la gripe aviar hasta el cáncer», añade el experto.
Micro-ARN
Antes que nada, sin embargo, se necesita por ejemplo «estar seguros de que un ARN dirigido contra un gen X sólo silenciará el gen X y nada más», dice Baulcombe. «Cuando podamos lograrlo, seremos capaces de usar el ARN como un fármaco sin efectos secundarios. También necesitamos comprender mejor la función de los ARN silenciadores en el crecimiento normal y el desarrollo. Esta información nos permitirá usar la presencia de ARN silenciadores para diagnosticar los estados de enfermedad en una célula», explica este experto.
El único participante español en el consorcio SIROCCO es el grupo dirigido por Xavier Estivill del Centro de Regulación Genómica de Barcelona. La actividad del CRG en SIROCCO se concentrará sobre todo en estudiar el papel del silenciamiento por ARN en las enfermedades neuropsiquiátricas. La razón de concentrarse en estas enfermedades parte del hecho de que algunas pequeñas moléculas de ARN ejercen un control mucho más sutil que la desactivación de un gen: modulan, en vez de inactivar o silenciar del todo, la acción de determinados genes.
De ahí los investigadores deducen que podrían tener una función en enfermedades multifactoriales, en las que es importante no la acción de un sólo gen sino la combinación de muchos. Es lo que ocurre en las enfermedades mentales, y en realidad, en la mayoría. Otras muchas en que se hereda una susceptibilidad, una predisposición. Los ARN que modulan son los micro-ARN, y con ellos trabajarán los investigadores del CRG: «Es casi inevitable pensar que los micro-ARN tengan que ver con enfermedades multifactoriales como las neuropsiquiátricas», señala Eulalia Martí.
Según los responsables de SIROCCO, el silenciamiento por ARN habría evolucionado como mecanismo de defensa contra los virus. «En células primitivas era un tipo de sistema inmunitario que podía reconocer y silenciar genes virales. Posteriormente en la evolución, el mecanismo de silenciamiento sirvió para desactivar genes implicados en el crecimiento regular de células y en repuesta al estrés», explican los expertos.
Este fenómeno sucede en toda clase de organismos, desde la levadura a los humanos, y los descubrimientos más recientes revelan una nueva función para el ARN (ácido ribonucleico), previamente desconocida. Se ha demostrado cómo, además de la función conocida previamente como mensajero celular que dirige la síntesis de proteínas, el ARN también puede silenciar la expresión de los genes. Mediante la introducción de ARN silenciadores específicos en un organismo, la expresión de los genes puede desactivarse de manera controlada.
