Hace menos de un año, en diciembre de 2005, Robert Weinberg, prestigioso y veterano investigador en cáncer, del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en EEUU, declaraba al diario The New York Times: «Estamos cerca de abrazar el problema del cáncer en su totalidad. Hemos completado la lista de todas las células cancerígenas necesarias para dar lugar a un tumor maligno». Sin embargo hace apenas un mes un trabajo en la revista Science venía a recordar a todos que aún queda mucho trabajo por hacer. La complejidad del cáncer es mayor de lo que se suponía.
Un amplio grupo de investigadores estadounidenses, tras analizar todas las mutaciones presentes en una veintena de tumores de mama y colon, han encontrado mucha más complejidad de lo esperado. La buena noticia es que también han hallado dianas potenciales para nuevos fármacos. «El trabajo ha tenido mucha repercusión, sin duda», dice Luis Enrique Donate, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid. «Prefiero pensar no que pone las cosas más difíciles, sino que nos muestra cómo son de verdad. Y es mejor saber a qué te enfrentas». Es la opinión también de uno de los principales autores del trabajo, Bert Vogelstein, de la Universidad John Hopkins, un pionero en la investigación de la genética del cáncer.
Las alteraciones en el ADN
Como explica en un reciente artículo en el boletín del Howard Hughes Medical Institute, Vogelstein siempre ha estado convencido de que la mejor estrategia para combatir la enfermedad es «a través de la detección temprana, más que de la terapia», y para eso el reto principal debe ser el «descubrir las alteraciones en el ADN que son responsables de la enfermedad, ya sean heredadas o adquiridas. En la mayoría de los cánceres estas alteraciones no se conocen aún. Hasta ahora se ha identificado sólo una pequeña fracción de las alteraciones que contribuyen a los cánceres de mama, próstata, pulmón u otros muy comunes. Somos como borrachos que buscamos nuestras llaves no donde las hemos perdido, sino bajo la farola, donde hay luz. Cualquier otro sitio podría ser mejor».
«La mejor estrategia para combatir la enfermedad es a través de la detección temprana, más que de la terapia»
El trabajo de Vogelstein en los años ochenta contribuyó a identificar muchas de las mutaciones en el cáncer de colon, y supuso en su día un importante cambio de enfoque respecto a las estrategias de investigación del momento. Vogelstein escogió el de colon porque es un tipo de tumor del que se puede disponer de muestras en etapas muy distintas del desarrollo, un pequeño pólipo benigno, otro ya más grande con aspecto sospechoso, un tumor que ya traspasa la pared del colon y finalmente metástasis. Además, hay familias con gran predisposición hereditaria al cáncer de colon, lo que hace más fácil el buscar los genes implicados.
El resultado fue que a mediados de los noventa ya se habían identificado bastantes genes. Y lo interesante fue que, a pesar de las muchas mutaciones implicadas, las rutas moleculares implicadas en la conversión de una célula normal en cancerosa eran sólo cinco.
Cada vez más genes
Las actuales técnicas de la genómica, en que un biochip permite buscar de una vez miles de genes, por ejemplo, han permitido ampliar la investigación a los demás tipos de cánceres. Y hace un año, cuando Weinberg se mostraba optimista respecto al grado de conocimiento alcanzado, se había logrado identificar unas 10 rutas que las células usan para volverse cancerosas. Los mecanismos son variados, como explicaba Weinberg a The New York Times. Algunos cambios se orientan a estimular el crecimiento celular; otros a eliminar genes que que ralentizan ese crecimiento; o que permiten a la célula seguir multiplicándose; o que impiden que la célula se suicide, como normalmente haría, cuando está alterada. Y sobre todo, explica Vogelstein, en las células cancerosas están desactivados los mecanismos de reparación del ADN, lo que permite que, cuando aparece una mutación, «se da una especie de efecto bola de nieve, como una reacción en cadena».
Diez rutas celulares no parecen demasiadas. Pero los investigadores han seguido explotando los recursos de las nuevas técnicas genómicas, que están revelando que la cosa no queda ahí. El trabajo publicado en septiembre complica un poco más el panorama. En ese caso los investigadores llevaron a cabo el primer análisis en masa de las mutaciones en tumores, y al hacerlo casi duplicaron de una vez el número de genes conocidos implicados en cáncer: de unos 200, que se ha tardado en identificar un cuarto de siglo, a cerca de 400.
Lo que hicieron Vogelstein, Sanford D. Markowitz (Universidad de Case Western, EEUU) y otros 27 investigadores fue buscar todas las mutaciones que aparecían en todos los genes humanos bien conocidos, más de 13.000, en tumores de colon y mama (22 de cada tipo). Y encontraron que «el número de mutaciones que ocurren durante la evolución de los tumores humanos desde una fase benigna hasta otra metastásica es mucho mayor de lo que se pensaba», escriben los investigadores en Science.
Los investigadores de la Universidad de Case Western descubrieron que una célula tumoral de mama o colon acumula una media de 90 mutaciones, aunque no todas ellas contribuyen de igual manera al desarrollo del cáncer. Tras varios estudios de validación los expertos hallaron una media de once genes en cada tumor que son, probablemente, responsables directos de la evolución del cáncer. Sumando los 22 tumores analizados el equipo encontró un total de 189 genes «que estaban mutados con una frecuencia significativa», escriben en Science.
Y eso constituye una buena noticia, porque son 189 genes que las compañías farmacéuticas pueden usar para intentar desarrollar nuevos fármacos. «De la gran mayoría de estos genes no se sabía que estaban alterados genéticamente en tumores. Se cree que están implicados en un amplio rango de funciones celulares, incluyendo transcripción, adhesión e invasión», explican. Estos datos definen el paisaje genético de dos tipos de cánceres humanos; proporcionan nuevas dianas para el diagnóstico y para intervenciones terapéuticas; y «abren nuevas y fértiles líneas para la investigación básica en biología tumoral», señalan los autores del trabajo.
Otra de las sorpresas fue el descubrir lo poquísimo que tienen en común los distintos tumores. Los genes mutados en cada uno de los tumores de mama eran distintos entre sí, y distintos de los mutados en los tumores de colon, a su vez, también únicos. Ningún tumor, por ejemplo, comparte más de seis genes mutantes con otros tumores. Para Vogelstein, esta heterogeneidad ofrece una visión del proceso neoplásico completamente nueva, y explica algo que los clínicos observan desde hace mucho tiempo: cada paciente oncológico es distinto.
Esta complejidad puede resultar descorazonadora. «Los nuevos datos quitan el sueño a la comunidad científica», dice Vogelstein. «Si alguien pensaba que el cáncer es simple, estaba equivocado». Pero, por otro lado, ahora hay un número mucho mayor de dianas que, en opinión de Vogelstein, podrán usarse en primer lugar para el diagnóstico. En particular, su equipo se concentrará en la búsqueda de indicios que delaten los genes mutados en la sangre o en otros tipos de muestras clínicas, de forma que sea posible identificar los tumores incluso antes de que aparezcan los síntomas.
