Los efectos secundarios de los fármacos, a menudo imprevisibles, son un problema con importantes implicaciones, tanto a nivel del paciente como del sistema sanitario. Ahora ya es posible prever la tendencia de un paciente a presentarlos; un test de laboratorio permite el análisis de los genes implicados en el metabolismo de multitud de fármacos, lo que facilitaría un manejo terapéutico individualizado, teniendo en cuenta las características de cada paciente.
¿Por qué del 30% al 60% de los pacientes tienen una escasa respuesta a fármacos en trastornos como el Alzheimer, la depresión o la hipertensión? ¿Por qué un individuo puede presentar efectos secundarios cuando se le administran dosis bajas de un medicamento mientras que otro tolera dosis elevadas sin problemas? Es conocido que la respuesta del organismo a un mismo fármaco puede ser distinta en cada persona o que incluso puede variar en el mismo individuo en función de distintas variables, algunas de ellas bien establecidas.
La edad, la dieta, el tabaquismo, el consumo de alcohol, las enfermedades pre-existentes, el tratamiento con otros fármacos y, por supuesto, nuestra genética, son los factores de los que depende la respuesta. Al igual que los genes establecen el color de los ojos, también determinan los enzimas hepáticos encargados de metabolizar diversas sustancias. La genética es tan importante a la hora de valorar la respuesta a los fármacos que ha dado lugar a la farmacogenómica, una especialidad emergente que estudia las variaciones hereditarias que afectan a la respuesta individual a los fármacos. El desarrollo de un test basado en el análisis de dos genes concretos que se expresan en la membrana de las células del hígado, el AmpliChip CYP450, puede contribuir a valorar la oportunidad de tratamientos individualizados.
Metabolizadores
El AmpliChip CYP450 permite el análisis de los genes CYP2D6 y CYP2C19, implicados en el metabolismo de multitud de fármacos. Su aplicación podría facilitar una anticipación de cómo será la respuesta terapéutica y el riesgo de aparición de efectos secundarios logrando así, un trato individualizado, una especie de ‘tratamiento de la carta’.
La puesta a punto de este chip de ADN, como son conocidos estos minúsculos dispositivos, toma como punto de partida el mecanismo de metabolización más habitual de los fármacos, la oxidación. Esta reacción bioquímica se localiza fundamentalmente en las células del hígado, los hepatocitos. En la reacción de oxidación interviene el citocromo P450 (CYP). Los CYP son proteínas que se encuentran principalmente en la membrana celular de los de los hepatocitos, aunque también están en otros tejidos como pulmón, riñón, placenta y mucosa intestinal. En humanos, hasta ahora, se han descrito 17 familias y más de 30 isoformas (distintos productos proteicos creados a partir del mismo gen) aunque la mayoría de los CYP involucrados en el metabolismo de los fármacos son miembros de solamente tres familias: CYP1, CYP2 y CYP3.
Si la falta de eficacia y los efectos adversos de los medicamentos pudieran anticiparse, los pacientes obtendrían un beneficio clínico y los costes disminuirían
Este sistema es vital ya que ejerce una especie de ‘detoxificación’, protegiendo al organismo contra agentes potencialmente dañinos del medio ambiente y metabolizando también una variedad de sustancias del propio organismo como los esteroides y los ácidos biliares, entre ellas. Asimismo, convierten los fármacos en metabolitos que son más fáciles de eliminar por el organismo.
Los genes determinan los CYP y, por lo tanto, la manera como metabolizamos los fármacos. En términos generales, la población se puede clasificar según su fenotipo (expresión de los genes) en acetiladores lentos, que suponen un 50% de la población, y en acetiladores rápidos, que constituyen el 30%. Estas diferencias pueden ser una de las causas de variabilidad en la respuesta a algunos fármacos.
Por otra parte, la capacidad de metabolización de un fármaco no es fija, pudiendo estar influida por una serie de factores que la pueden activar o enlentecer. Por ejemplo, el alcohol activa la acción del citocromo P450 por lo que, sumado a pequeñas dosis de un fármaco, puede provocan efectos secundarios. Algunos medicamentos también tienen la capacidad de activar al citocromo P450 y cuando se administran junto a otros, interfieren su metabolización inactivándolos o potenciándolos, apareciendo así mayor número de efectos secundarios.
Prueba predictiva
Los problemas en la terapéutica farmacológica actual son generalmente de dos tipos: los relacionados con la falta de eficacia de los medicamentos y los derivados de la aparición de efectos adversos. Si ambos hechos pudieran anticiparse, no sólo los pacientes obtendrían un indudable beneficio clínico sino que, además, el control de costes sería considerable.
Para el médico que atiende a un enfermo, la forma y cuantía en que se metaboliza un fármaco es de gran interés porque puede dar información sobre los efectos esperados y con algunos fenómenos de toxicidad. Por ejemplo, en el caso de que un paciente reciba tratamiento con un fármaco que es procesado por el citocromo 2D6, si el hígado sintetiza una excesiva cantidad de este enzima, puede provocar que se metabolice en exceso y que sus efectos terapéuticos sean escasos. En el caso contrario, si se sintetiza poca cantidad, los niveles del fármaco pueden ser superiores a los recomendados y aparecer efectos tóxicos.
Cuando se prescribe un tratamiento se espera que el beneficio terapéutico y la tolerancia sean máximos, pero a veces los resultados no son los esperados. Es entonces cuando surgen los efectos adversos o secundarios, un problema más que relevante y con importantes implicaciones tanto a nivel del paciente como del sistema sanitario.
De acuerdo con un meta-análisis de 39 estudios prospectivos realizados en hospitales de Estados Unidos, dos millones de pacientes son hospitalizados cada año por efectos secundarios de fármacos. El balance final que describe el trabajo de análisis es preocupante: 100.000 casos fatales (0,32%), quinta causa de muerte, 7% del total de hospitalizaciones y cien millones de dólares anuales en costes sanitarios y pérdida de tiempo laboral.
Los efectos indeseables pueden ser desde leves (como náuseas o diarreas) a graves, causando incluso la muerte. Ciertos fármacos, especialmente los utilizados en psiquiatría y en cardiología, son algunos de los que pueden causar efectos adversos más importantes por lo que podría ser interesante disponer de la información que nos permitiera preverlos.
Para prevenir la aparición de efectos secundarios es básico un sistema de alertas sanitarias que permitan notificar los casos con el fin de poder retirar medicamentos problemáticos. En España, el Sistema Español de Farmacovigilancia, integrado por los centros de Farmacovigilancia de cada comunidad autónoma, la Agencia Española del Medicamento y los profesionales sanitarios, es la que centraliza esta función.
Responsables de esta red admiten que en la actualidad se producen más retiradas de medicamentos que en el pasado, pero la razón, aseguran, es la existencia de mejores sistema de control, que permiten detectar las reacciones adversas más precozmente. Muestra de ello es que en los últimos 10 años se han retirado del mercado más medicamentos que en los 30 años anteriores.
