Curar células enfermas con terapia génica, a partir de células de la piel de afectados por anemia de Fanconi, es posible. Ésta es, en esencia, la hazaña científica que han logrado, por primera vez en el mundo, investigadores españoles. El estudio, en el que han participado varios expertos, ya se ha publicado en “Nature”, aunque todavía tardará en llevarse a la práctica en humanos. Este proceso de terapia génica se basa en la reprogramación celular, que genera células similares a las embrionarias (denominadas iPS o células pluripotentes inducidas), pero sin los problemas éticos que entrañan éstas. Jordi Surrallés es uno de los autores del estudio.
Es una enfermedad rara que afecta a una de cada 500.000 personas. Se puede llamar “síndrome de los cromosomas de cristal”.
Se denomina así porque los niños que la padecen tienen los cromosomas muy frágiles, se rompen con facilidad y provocan la muerte de las células de la médula ósea encargadas de fabricar sangre. A medida que crecen, estos niños tienen cada vez menos células de este tipo -que son los progenitores hematopoyéticos sanguíneos- y en las edades preadolescentes se les diagnostica un acusado proceso de anemia porque son incapaces de producir sangre sana. De ahí su nombre, anemia, mientras que Fanconi fue el pediatra suizo que la descubrió en los años 20 del siglo pasado.
La única terapia posible es el trasplante de médula ósea. Sin embargo, la mayoría de los donantes no son compatibles. Por este motivo, las familias recurren a la selección de embriones para engendrar un hermano sano y compatible con el paciente. El primer caso de embrión “terapéutico” coincidió con esta enfermedad.
Sí, el primer caso del mundo se generó para tratar la anemia de Fanconi de un hermano. Lo mismo que el primer caso registrado en España, que correspondió a una familia catalana.
Sí. Se puede realizar de varias formas y de distintas fuentes; ahora muchos trasplantes se hacen a partir de sangre de cordón umbilical. El primer paciente al que se realizó un trasplante de este tipo tenía anemia de Fanconi. Es decir, a pesar de ser una enfermedad muy rara, ha servido para desarrollar terapias como el trasplante de cordón umbilical o la selección de “bebés medicamento”, que permitirán tratar otras patologías. Por lo tanto, el interés en investigar en enfermedades raras que sólo afectan a una población determinada es importante, ya que los resultados se generalizan a otras.
Si, a menudo se piensa en las razones para investigar en enfermedades que afectan, a lo sumo, a 150 pacientes. Pero el objetivo no es sólo atender a estas personas, sino aprender de las estrategias terapéuticas para curar otras enfermedades más prevalentes. En realidad, pocos pacientes de anemia de Fanconi tienen un donante compatible y hay parejas mayores que ya no pueden tener hijos, para curarse mediante la selección de un embrión sano. Por eso, a medio y largo plazo, se investiga en la terapia génica, todavía en fase experimental. Consistiría en intentar introducir un gen dentro de las células enfermas de los pacientes, con el propósito de curarlas y recuperar a los afectados.
Ha sido una colaboración de varias instituciones catalanas y una de Madrid. Han participado el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), el grupo de Juan Carlos Izpisúa-Belmonte y Ángel Raya del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB), el grupo de Juan Antonio Bueren del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT), y el grupo que dirijo en la UAB.
La investigación se ha centrado en el hecho de que, hoy en día, es posible generar
“Por ahora, los “bebés medicamento” y el trasplante de cordón umbilical son las estrategias más útiles para enfermos de anemia de Fanconi”
Es un término inglés: “Induced Pluripotent Stem Cell” (células pluripotentes inducidas). Se denominan pluripotentes porque son capaces de generar cualquier tejido. Hasta ahora, las células que han tenido esa capacidad han sido las embrionarias, incluidas las sanguíneas y los progenitores hematopoyéticos antes citados. Un par de años atrás, estas células pluripotentes sólo se podían producir con embriones, lo que generaba problemas bioéticos y religiosos. Incluso, en Estados Unidos se prohibió la investigación con células madre embrionarias con fondos públicos. De manera más reciente, un grupo japonés consiguió modificar las células y transformarlas en pluripotentes, a partir de células de la piel de una persona, no de embrión.
Sí. Esto significa que de una persona con anemia de Fanconi, sin células progenitoras de la sangre, éstas se podrían obtener a partir de las células de la piel.
Seis pacientes. Se han tomado las células de su piel y se les ha introducido el gen defectuoso (que provoca la enfermedad) con un virus que actúa como vector, una especie de “caballo de Troya”. A este proceso se le denomina terapia génica. Una vez que las células están curadas, se han manipulado con la tecnología de Sinya Yamanaka (reprogramación celular) para transformarlas en células sanguíneas pluripotentes y sanas. En este punto, tienen capacidad para transformarse en cualquier tejido. El reto sería ahora utilizar estas células sanguíneas sanas para hacer autotrasplantes a los enfermos y generar sangre sana, pero todavía no es posible.
Sí, es un estudio preclínico en el que las células se manipulan genéticamente para convertirse en pluripotentes y sanas, pero suponen un riesgo para el autotrasplante.
Exacto. Una de las posibles consecuencias de la manipulación de las células de la piel de los pacientes, para transformarlas en células sanguíneas sanas, es que quede una cicatriz en el DNA y se generen células que se transformen en tumorales. Por eso, debemos utilizar células que deriven de progenitores hematopoyéticos pluripotentes, seguros y que no causen ningún tipo de problema secundario a los pacientes, algo que se investiga en animales.
Hasta ahora hemos obtenido células pluripotentes y sanas que se pueden transformar en células hematopoyéticas, para fabricar la sangre que falla en los pacientes con anemia de Fanconi. Lo idóneo sería poder coger estas células y trasplantárselas a los pacientes para poder generar sangre sana ya que, en principio, no se produciría rechazo. Pero tenemos que estudiar si podría provocar algún efecto secundario importante. Esta investigación se encuentra en fase preclínica e, incluso, nos hemos dirigido a asociaciones de enfermos de anemia de Fanconi para exponer que los “bebés medicamento” y el trasplante de cordón umbilical, por ahora, son las estrategias más útiles.
En primer lugar, comprobar el resultado de la terapia génica, para cerciorarnos de que las células sean sanas y se mantengan así en el tiempo; debemos estar seguros de que no se produce un paso atrás y de que van a funcionar bien el resto de la vida. Después, demostrar que los vectores para la terapia génica son seguros y no producen una cicatriz en el DNA que podría desembocar en efectos secundarios. Por último, trabajar con animales manipulados genéticamente para obtener un modelo de ratones Fanconi. Con el proceso de terapia génica combinado con reprogramación celular deberíamos curar a estos ratones y, si observamos que el procedimiento no implica el desarrollo de tumores, habremos creado las condiciones apropiadas para iniciar un ensayo clínico en pacientes. Los resultados, por ahora, son imprevisibles, pero el camino está abierto y es claro.
El principal mérito del estudio llevado a cabo por investigadores españoles, y recogido en “Nature”, ha sido descubrir una estrategia nueva que no sólo podría permitir curar la anemia de Fanconi, sino que ha servido como modelo para estudiar otras vías de curación para centenares de enfermedades raras. Por primera vez, se ha conseguido combinar la terapia génica con la reprogramación celular y se han generado células sanguíneas sanas. Esto es: se ha introducido el gen defectuoso con un virus vector y, a partir de las células de la piel de los pacientes, que se han transformado en iPS para reparar el tejido que falla, se han generado progenitores hematopoyéticos.
Estos tres pasos han conseguido curar las células enfermas, convertirlas en pluripotentes y transformar en sanos los tejidos que fallan en los pacientes, según Jordi Surrallés. La trascendencia de este logro científico se puede entender mejor con el símil del barco rompehielos, que resquebraja un muro de hielo y abre un camino para otros barcos. Una vez abierto, el camino queda libre para los diversos grupos de investigación en el mundo que decidan adentrarse en él. “Ahora todo depende de tiempo e inversión, de que dispongamos de los recursos necesarios. Pero, con esfuerzo, esperamos poder iniciar en un futuro no muy lejano un ensayo clínico en personas con esta enfermedad, la anemia de Fanconi, o cualquier otra de su grupo”, explica Surrallés.
