La retinosis pigmentaria, causante de que una persona no distinga los colores, ha sido durante mucho tiempo una de las patologías oculares y degenerativas más desconocidas. En estos momentos empieza a conocerse y muestra su verdadera complejidad debido a la diversidad de mutaciones que pueden causarla. Es difícil, además, prever cuándo se presentará en su forma más severa. Tanto los avances en terapia génica, que pretende corregir la mutación en el gen causante de la enfermedad, como las investigaciones que intentan llegar al origen de la enfermedad, ayudan a la configuración de nuevas terapias y tratamientos para lo que se considera una “enfermedad rara”.
Cerca de 15.000 personas en España sufren retinosis pigmentaria. Fue diagnosticada por primera vez a finales del siglo XIX, y hasta hace muy poco no ha dejado de ser una entidad desconocida. Se trata de una enfermedad hereditaria de carácter degenerativo que afecta a la retina ocasionando una progresiva pérdida de visión que, en muchos casos, conduce a la ceguera. Los síntomas más frecuentes, y por orden de aparición y de gravedad, son la ceguera nocturna, o la poca adaptación a los lugares oscuros; la reducción del campo de visión, es decir, la llamada «visión de túnel»; disminución de la visión -que se manifiesta como dificultad para percibir formas, deslumbramientos y fotopsias (pequeños flashes en la periferia)-, y alteración de la percepción de los colores.
La retinosis pigmentaria es progresiva, con un curso clínico lento, aunque con frecuencia se producen algunas mejorías espontáneas en la agudeza y el campo visual. En la mayoría de los casos, la persona afectada no es consciente de su enfermedad hasta que ésta se encuentra en fases avanzadas Es, precisamente, este diagnóstico tardío el que obliga a trabajar para la detección precoz de la enfermedad, para así poder dar con el mejor tratamiento.
Una de las razones por las que mueren las células responsables de la visión de los colores en personas con retinosis pigmentaria (RP), enfermedad que tiene como principal síntoma la pérdida progresiva de la visión, podría ser que las células se comen a sí mismas hasta morir cuando son privadas de nutrientes. Este descubrimiento ayuda a explicar un posible origen de la enfermedad y, por lo tanto, abre una vía a nuevas dianas terapéuticas y a nuevos tratamientos. La investigación se ha llevado a cabo en el Howard Huges Medical Institute y se ha publicado en la revista «Nature Neuroscience».
Los conos de la visión
La visión humana depende, en parte, de las células conos y bastones, fotorreceptores que revisten la retina y que están especializados en la recepción de la luz. Primero la recogen y después envían señales nerviosas que el cerebro interpreta como visión. Los bastones actúan principalmente durante la noche, mediando la visión del blanco y negro, mientras que durante el día los seres humanos dependen de los conos, que intervienen en la visión de los colores.
Constance Cepko, autora principal del estudio, afirma que sin los bastones «las personas pueden arreglárselas, porque simplemente no tienen visión nocturna». Cepko otorga la verdadera importancia a los conos porque son los que usamos para obtener agudeza en la visión y para detectar las luces brillantes y los colores.
Durante la primera fase de la enfermedad el paciente tiene dificultades para ver en la oscuridad porque mueren primero las células bastones
Lo que ocurre con la RP es que ambos tipos de células mueren, primero los bastones y después los conos. Es lo que explica por qué durante la primera fase de la enfermedad el paciente tiene dificultades para ver en la oscuridad. La segunda muerte celular, la de los conos, es la que provoca la mayor gravedad porque es cuando se pierde mayor calidad en la visión. Sea como sea, el origen de la RP está en la muerte de los bastones, tras una mutación genética (más de 100 genes pueden causar la patología).
Células «muertas de hambre»
Trataron de estudiar los cambios moleculares que se producían en cuatro ratones con RP creados genéticamente, cuyos conos ya empezaban a morir tras la muerte completa de sus bastones. Aunque para los investigadores se trataba de «encontrar una aguja en un pajar», consiguieron encontrar características comunes en la retina de los cuatro animales. Los resultados mostraron que los genes involucrados en el metabolismo celular básico se descontrolaban a medida que los conos comenzaban a morir.
Se detectaron cambios particulares en un complejo llamado mTOR, un grupo de proteínas que actúa como un indicador de hambre para la célula. De alguna manera, los investigadores pensaron que las células estaban «muertas de hambre». Probablemente carecían de glucosa y comenzaban a comerse a sí mismas (autofagia). «La célula tiene hambre pero no la nutrición suficiente, por lo que pasa por un proceso de autodigestión». Si este proceso se repitiera muchas veces, las células acabarían muriendo.
La posterior adición de insulina en la mitad de los ratones confirmó a los investigadores lo que pensaban. Los conos en los ratones con insulina añadida tardaron un tiempo más en morir porque detectaron la señal que indica a las células que hay mucha glucosa cerca. Cepko no propone, ni mucho menos, las inyecciones de insulina como un tratamiento para la RP, porque los conos acaban muriendo de igual forma. Lo que debe tratarse es el problema a largo plazo: la carencia de nutrición. Para eso se necesitan nuevos estudios que traten este problema de forma global, algo que podría ayudar a detectar incluso nuevos factores. Los autores sospechan, por ejemplo, que los radicales de oxígeno podrían estar tras la muerte de los conos pigmentarios.
Terapia génica
La terapia génica se perfila también como imprescindible para poder llegar a tratar la RP. Este tipo de terapia, destinada a corregir las mutaciones de las células dañadas y sustituir el gen o los genes alterados por otros sanos, se encuentra con la dificultad de la gran cantidad de mutaciones y genes implicados en el desarrollo de esta patología. Desde hace años diferentes equipos de investigación de todo el mundo tratan de desarrollar técnicas que corrijan estos errores genéticos. Se están usando modelos animales para desarrollar terapias génicas antes de elaborar ensayos clínicos en humanos. Por ahora, los resultados parecen ser satisfactorios.
Están siento tratadas tanto las RP causadas por dos genes defectuosos (uno heredado del padre y otro de la madre) como las causadas por un solo gen defectuoso. Aunque en este último caso es mucho más complicado elaborar una terapia eficaz, los resultados de los primeros ensayos son esperanzadores. En la reunión anual de la Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) se presentaron diversos ensayos clínicos en humanos que muestran resultados positivos para terapias génicas en enfermedades degenerativas de la retina que causan ceguera en niños.
También otro estudio llevado a cabo en la Universidad de Florida (EE.UU.) y publicado en «Vision Research» ha empleado la terapia génica en un experimento con ratones para desactivar al gen responsable de la retinosis pigmentaria. La alteración de la proteína rodopsina influye en la aparición de la enfermedad, por lo que para el estudio se trató de reducir la cantidad de ésta en un 60%. Tras resultados satisfactorios con esta reducción, y con el gen completamente inactivado, los científicos empezaron a desarrollar una terapia para introducir versiones sanas del gen en el ojo, utilizando virus inofensivos. Pero este será el segundo paso.
