Enfermedades por alteración en las células

Las mitocondriopatías son muchas y muy diferentes enfermedades con un origen común. Todas ellas están causadas por la alteración de una parte de las células, las mitocondrias. Estos orgánulos, u organelos, están en su interior -de la misma forma que los órganos en el cuerpo humano- y tienen un papel muy importante en los organismos vivos. Las mitocondrias son la “fábrica” de energía de las células y las encargadas de su respiración.

Debido a la importancia de las funciones que ejercen, están implicadas en múltiples enfermedades y procesos biológicos, como el envejecimiento. Por ello, es básico conocer cómo funcionan y qué implicaciones tienen en diversas patologías. Ni las mitocondrias ni el daño mitocondrial deberían ser ajenos al conocimiento de la población general, ya que la afectación de éstas se ha relacionado con enfermedades tan conocidas como el Alzheimer y el Parkinson, u otras minoritarias como la Corea de Huntinton.

Los tipos de mitocondriopatías son muchos y muy heterogéneos. La bióloga e investigadora Constanza Morén, del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), en Barcelona, asegura que la explicación científica es la siguiente: las mitocondrias son capaces de reproducirse en el interior de la célula de forma independiente, con su propio genoma, el ADN mitocondrial (ADNmt). Su gran capacidad para mutar se relaciona con la complejidad de las alteraciones en las enfermedades causadas por mitocondrias.

Cada célula del cuerpo tiene cientos de moléculas de ADNmt. Al dividirse la célula para formar células hijas, este ADN alterado se distribuye al azar. El resultado es la aparición de numerosas y muy distintas enfermedades, que pueden estar causadas por anomalías en las mitocondrias. Aunque cada tejido destaca por diferentes capacidades para eliminar los orgánulos defectuosos, algunos quedan dañados por distintas razones, como el estrés oxidativo y la acumulación de calcio.

No obstante, la diversidad de mitocondriopatías no sólo se debe a la gran capacidad de mutar del ADNmt, sino también a las mutaciones del ADN nuclear (el de la propia célula, que se encuentra en el centro) y a las alteraciones en el funcionamiento de esta cadena respiratoria, según explican Tamara Rubio González y Manuel Verdecia Jarque, del Hospital Infantil Sur, de Santiago de Cuba.

Las mitocondriopatías pueden debutar a cualquier edad, tanto en el embrión, de forma precoz, como en la edad adulta tardía. Los expertos afirman que hay dos tipos de mitocondriopatías: las primarias, que son genéticas, y las secundarias, debidas a factores externos. Las primeras son muy difíciles de prevenir y predecir por su gran diversidad. Sólo las secundarias pueden evitarse si se elude la exposición al agente externo tóxico para las mitocondrias.

Además, el ADNmt se transmite a través del óvulo, cuyo citoplasma -donde se albergan lo orgánulos de la célula- es mucho más grande que el del espermatozoide, que no aporta mitocondrias a la fecundación. Por esta razón, una mitocondriopatía sólo se transmite por vía materna, según explica Morén.

Las mitocondriopatías afectan a varios órganos y sistemas de forma única o simultánea. Rubio González y Verdecia Jarque, del Hospital Infantil Sur de Santiago de Cuba, aseguran que la mayoría de pacientes tiene encefalopatías, pero advierten de que también pueden estar afectados los músculos, el corazón, el hígado o el riñón y provocar miopatías, cardiopatías y alteraciones multisistémicas complejas.

Las personas afectadas pueden sufrir deterioro de las funciones mentales, trastornos motores, cansancio, intolerancia al ejercicio, epilepsia, accidentes vasculares encefálicos, oftalmoplejía (o incapacidad para mover de forma voluntaria el globo ocular), ptosis palpebral (“párpado caído” causado por la debilidad del músculo responsable de levantar el párpado, por los nervios que lo controlan o por la flacidez de la piel circundante) y retinosis pigmentaria (disminución de la visión por la muerte de células de la retina).

También pueden aparecer otros síntomas como hipoacusia o sordera, ceguera, cardiopatías, insuficiencia hepática y pancreática, un tipo de anemia llamada sideroblástica o pseudo-obstrucción intestinal, según se extrae del estudio “Para entender las mitocondriopatías”, publicado en “Archives of Neurosciences” y realizado por el equipo de L. Ruano Calderón.

Todos estos indicios pueden avisar de distintos tipos de mitocondriopatías. “Una mutación concreta en el ADN mitocondrial puede dar lugar a diferentes variantes fenotípicas y distintos defectos moleculares pueden confluir en la misma manifestación clínica”, comenta Morén. En general, lo que está claro es que los tejidos afectados son los que requieren un gran aporte energético, por el papel que juegan estos orgánulos en el metabolismo energético.

La gravedad y calidad de vida de los afectados varía en función del tipo de mitocondriopatía. Algunos enfermos sufren un desequilibrio en el contenido de ciertos metabolitos en su sangre, como las acidosis lácticas fulminantes con insuficiencia hepática y fallo multiorgánico. Además, la gravedad se relaciona con su heteroplasmia. Una persona tiene distintos tipos de ADNmt, sus células pueden reunir a la vez mitocondrias con ADNmt normal y otras con ADNmt mutado. Hay diferentes porcentajes o grados de heteroplasmia. “Esto implica que, por ejemplo, será más grave una mitocondriopatía de una persona que tenga un 80% de heteroplasmia (de cada 100 moléculas de ADNmt, 80 estarán mutadas), que la de otra que tenga el 30%”, aclara Morén.

El diagnóstico de las mitocondriopatías se basa en sus síntomas o manifestaciones clínicas. Los patrones que los médicos pueden identificar son de tres tipos: la oftalmoplejía progresiva; la intolerancia al ejercicio, con debilidad en reposo o sin ella; y los síntomas de alteración del sistema nervioso central (SNC), con enfermedad muscular (miopatía) asociada.

El médico realiza, además, otros estudios específicos y complementarios para confirmar la sospecha de una enfermedad mitocondrial. Entre otros, se realizan exámenes histológicos (de los tejidos), a partir de una biopsia del músculo, o enzimáticos mediante una muestra de sangre, se miden parámetros clínicos como el ácido láctico en sangre y se efectúa un análisis molecular para la búsqueda de ADNmt.

En la actualidad, todavía no existe ningún tratamiento curativo para este grupo de enfermedades. Sin embargo, diagnosticarlas es fundamental para tratar bien los síntomas. “La conducta médica debe dirigirse a mejorar la calidad de vida de los pacientes con el control del estado nutricional, de la epilepsia, mediante la implantación de un marcapasos cardiaco en los casos pertinentes o con intervención quirúrgica en casos de la ptosis palpebral”, expone Morén. No obstante, también hay tratamiento metabólico para estos pacientes, que supone la administración, entre otras sustancias, de creatina, coenzima Q, riboflavina, nicotinamida, tiamina, vitamina E, vitamina C y L-carnitina.

El síndrome de MERRF, el de MELAS, el de Leigh, el de Barth y la neuropatía autosómica dominante son sólo algunos ejemplos de las numerosas mitocondriopatías. El de MERRF y el de MELAS destacan dentro de este amplio subgrupo de enfermedades.

El primero se manifiesta con epilepsia mioclónica, debilidad, descoordinación de movimientos (ataxia), sordera y demencia. Puede iniciarse a cualquier edad y con manifestaciones y síntomas clínicos entre los que figuran la neuropatía periférica (afectación de los nervios periféricos), atrofia del nervio óptico, alteración de múltiples órganos con miopatía, disfunción renal, cardiomiopatía y un aumento del ácido láctico en las células. Este síndrome está causado por una mutación en el ADNmt que, entre el 80% y 90% de los casos, se debe a una alteración de un nucleótido de los cuatro que tiene el ADN. Consiste en un cambio del nucleótido Adenina por el nucleótido Guanina y, sólo en un pequeño número de casos, de Timina por Citosina en la posición 8356.

El síndrome MELAS, en cambio, se caracteriza por encefalomiopatía mitocondrial (enfermedad neurológica que cursa con alteraciones musculares y del sistema nervioso central), acumulación de ácido láctico en el cuerpo (cuando las células utilizan glucosa para obtener energía, un proceso conocido como acidosis láctica) y episodios parecidos a un accidente vascular cerebral. Esta tríada da nombre al síndrome, MELAS (acrónimo en inglés).

Los pacientes afectados también pueden sufrir migraña, vómitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción renal y miopatía. De nuevo, esta enfermedad puede debutar a cualquier edad. En el 80% de los casos se ha asociado a una mutación de Adenina y Guanina, pero en el ARN de transferencia o ARNt, que surge durante el proceso de transcripción (conversión) del ADN en ARN.